晚期索拉非尼耐药肝癌患者尼的用药机理(图)

1.卡博替尼版

顺序是北康、珠峰、

2.卡博替尼的作用机制

卡博替尼有很多靶点，包括MET、-1、-2、-3、AXL、RET、ROS1、、MER、KIT、TRKB、FLT-3、TIE-2，共13个靶点。如上图所示，显示了卡博替尼的主要药理作用机制。左边的绿色五边形是血管内皮生长因子（VEGF），它与肿瘤细胞表面的绿色血管内皮生长因子受体（VEGF）结合，在细胞内引发一系列生理反应，使肿瘤细胞产生新生血管 右侧浅蓝色六边形为肝细胞生长因子（HGF），它与肿瘤细胞表面的浅蓝色酪氨酸激酶受体（MET）结合，同时也引发一系列细胞内生理活动反应，让肿瘤细胞生存、转移、渗透和复制。卡博替尼通过MET特异性阻断细胞内信号转导，导致肿瘤细胞无法生成新血管，无法存活，从而诱导细胞凋亡。

3. 适应症：

FDA已批准卡博替尼适应症包括：用于索坦治疗失败的复发难治性晚期甲状腺髓样癌和晚期肾癌，晚期肝癌细胞也已获批。

如上表所示，耐药肾癌患者的中位无进展生存期达到7.4个月，几乎是对照组的两倍，总体缓解率也高出很多比艾维苔藓。对于晚期索拉非尼耐药 HCC 患者，卡博替尼组的中位无进展生存期为 5.3 个月，而安慰剂组为 1.9 个月，总体缓解率也是安慰剂组的 10 倍。可见卡博替尼在这两个适应症上的效果非常明显。

对于 RET 突变的甲状腺癌患者，卡博替尼可显着延长总生存期，从 18.9 个月延长至 44.3 个月，是两者的两倍。在一般人群中，总生存期也从 21.1 个月延长至 26.6 个月。

4.卡博替尼的潜在适应症

目前，卡博替尼已在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中显示出良好的疗效。治疗效果在骨转移瘤的控制中尤为突出。卡博替尼有许多分子靶点，其中一些参与骨转移的形成，在实体瘤中具有良好的骨转移控制能力。肾细胞癌和前列腺癌骨转移瘤的治疗。

1）肺癌

大约 2% 的非小细胞肺癌患者携带 RET 基因重排。 2016年权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表卡博替尼治疗RET重排肺癌患者的临床试验数据：26例患者，总体客观缓解率为28%，中位无进展生存期为7个月。

对于一线治疗失败的 EGFR 野生型肺癌患者：单药卡博替尼 vs 卡博替尼联合特罗凯，中位无进展生存期为 4.3 个月 vs4. 7个月，总生存时间9.2个月vs13.3个月，生存时间明显延长（如下图）。

对于EGFR-TKI治疗失败的肺癌患者：卡博替尼联合特罗凯的疾病控制率为67.6%（25 of 37），22例肿瘤缩小>30% .

2）实体瘤

卡博替尼可以通过去除肿瘤周围的“骨髓来源的免疫抑制细胞”（MDSC细胞）来提高患者使用PD-1抗体等免疫疗法的疗效。因此，许多研究选择卡博替尼作为PD-1抗体联合治疗实体瘤的“黄金搭档”，取得了良好的治疗效果。总体客观缓解率为38%，疾病控制率为71%。

3）骨转移

肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率分别可达到76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非肿瘤性骨转移的疾病控制率小细胞肺癌分别为45%、45%和40%。

卡博替尼在一项 II 期篮子研究中用于多种晚期实体瘤。下图显示了两名骨转移患者在疾病进展的情况下每天接受 40 毫克卡博替尼。 6 周后，骨扫描显示骨转移明显改善。

用法用量：

(1）推荐剂量为每日一次（1粒80mg胶囊和3粒20mg胶囊）；(2）不要与食物同服；(3）服药前至少服用一次1小时后至少2小时不进食；（4）不良反应可考虑减量或中断治疗。常见副作用：腹泻、恶心、呕吐、便秘、口腔溃疡、鼻衄、食欲下降、等等

参考文献

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2. MS、NJ、P 等。 () 在软和骨中都有： 的 II 在 with 中。临床杂志.2011.(;3010).

3. 男性有骨和骨的剂量。