EGFR肿瘤患者靶向治疗药物大幅提高了肺癌的心血管毒性汇总

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌(SCLC)。随着近十年肿瘤驱动基因的发现,靶向治疗药物极大地提高了肺癌的治疗效果,尤其是显着延长了患者的生存期。

目前,靶向性更明确的治疗靶点包括表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、间充质-上皮细胞转化因子(MET)、人表皮生长因子受体-2(HER-2)等,此外还有抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体和多靶点小分子抑制剂。

与抗肿瘤治疗相关的心血管毒性包括9类:1)心功能不全/心力衰竭;2)高血压;3)冠心病;4)心律失常; 5)血栓栓塞性疾病;6)外周血管疾病和中风;7)肺动脉高压;8)瓣膜疾病;9)心包疾病和其他。

肺癌靶向药物主要心血管毒性概述

随着靶向药物的应用和肺癌患者生存期的延长,与抗肿瘤治疗相关的心血管毒性逐渐显现。既往研究表明,与非癌症患者相比,存活5年以上的癌症患者心血管死亡率增加1.3~3.6倍。本文将对肺癌患者靶向治疗过程中可能发生的心血管毒性进行综述。

1.EGFR酪氨酸激酶抑制剂

对于EGFR敏感突变的晚期患者,EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的客观缓解率(ORR)可高达80%,与化疗相比可显着延长无进展生存期,改善患者结果。生活质量。因此,EGFR-TKI治疗是EGFR敏感突变晚期患者的一线一线治疗。

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然而,当第一代EGFR-TKI(如吉非替尼和厄洛替尼)刚应用于临床时,就发现存在不同程度的心血管毒性。例如,吉非替尼可引起急性冠脉综合征,其机制可能是吉非替尼促进血小板生成血栓素A2,直接破坏冠状动脉粥样硬化斑块。总体而言,第一代 EGFR-TKI 对心脏的毒性较小。

第二代EGFR-TKI的代表药物包括阿法替尼和达克替尼。阿法替尼除了作用于 EGFR 外,还作用于 HER-2 受体,这引起了人们的担忧,即阿法替尼可能会像曲妥珠单抗一样增加左心室射血分数降低和心力衰竭的风险。然而,随后对阿法替尼的心脏安全性分析表明,与安慰剂相比,阿法替尼并未增加 LVEF 降低的风险;与化疗相比,它确实导致 LVEF 降低的风险更低。在 1050 研究中,达克替尼组与吉非替尼头对头比较,达克替尼组 4% 的患者发生 1-2 级高血压,1% 的患者发生 3 级高血压。

第三代EGFR-TKI的代表药物是奥希替尼。虽然疗效更好,但心脏毒性明显高于第二代一、。一项基于美国食品和药物管理局(FDA)不良反应报告系统的回顾性研究表明,奥希替尼显着增加了 QT 间期延长、心力衰竭和心房颤动的风险。奥希替尼延长 QT 的问题最初是在一项大型 III 期临床试验(研究)中发现的。本研究比较了奥希替尼与标准化疗(培美曲塞加铂)在晚期 EGFR 突变患者中的疗效和安全性,发现虽然奥希替尼在总体疗效和安全性方面更胜一筹,但超过 4% 的奥希替尼治疗患者出现 QT延长(主要是 1-2 级),另外 5% 的患者左心室射血分数降低。在另一项奥希替尼与第一代 EGFR-TKI 的随机对照 III 期临床试验(研究)中,奥希替尼组 10% 的患者出现 QT 间期延长,而对照组(吉非替尼 QT 间期延长仅发生在 4%硝酸或厄洛替尼。在这项研究中,奥希替尼组左心室射血分数降低的发生率为 3%,对照组为 1%。荟萃分析显示奥希替尼导致 3 级或更高 QT 间期的发生率延长约 2%。由于 QT 间期延长 3 级以上可能导致尖端扭转型室性心动过速的发生,这是一种致命的心律失常,需要停用奥希替尼,但停药可能会导致肿瘤快速进展。奥希替尼诱导 QT 的机制间期延长尚不清楚,动物模型研究表明药物诱导的QT间期延长可能与抑制有关信号通路。近年来,奥希替尼在EGFR突变晚期患者中的应用越来越广泛,奥希替尼引起左心室射血分数降低和心力衰竭的报道并不少见。在奥希替尼的真实世界研究中,发现了越来越多的心血管毒性事件,一项队列研究发现,奥希替尼导致 3 级或更高级别的严重心血管毒性的高发生率4. 9%,主要是由于降低了左心室射血分数和心力衰竭。因此,在奥希替尼治疗过程中,需加强心血管毒性监测,及时对症治疗,以免造成严重后果。

2.ALK抑制剂

ALK抑制剂为ALK基因融合患者的长期生存带来希望,因为一线ALK阳性患者接受ALK抑制剂治疗的ORR可超过75%,中位生存时间超过5年,这在以前用化疗几乎是不可能实现的。然而,ALK 阳性患者在心血管疾病中具有显着特征:静脉血栓栓塞 (VTE) 的风险较高。研究表明,晚期患者VTE的发生率高达8%~15%,而ALK基因融合患者的VTE发生率高于一般人群,约为36%。

第一代ALK抑制剂克唑替尼也可作用于ROS-1和MET,其主要心血管毒性为窦性心动过缓和QT间期延长。在克唑替尼的大规模III期临床试验(PRO-,研究)中,窦性心动过缓的发生率高达10%,且多数为轻度,无明显的头晕、乏力或低血压等临床表现。 QT间期延长分为两种情况:QTcF≥的发生率2.1%,QT间期延长≥60ms的发生率约为5%。此外,在克唑替尼治疗ROS-1阳性患者的II期临床试验中,观察到41.6%的患者发生VTE,因此不能排除克唑替尼治疗的风险和VTE的发生。增加相关性。

第二代 ALK 抑制剂包括色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼 ()。色瑞替尼还具有窦性心动过缓和QT间期延长的心血管毒性。研究表明,与其治疗相关的窦性心动过缓发生率约为1.9%,QTc延长发生率约为6.5%;其中1.2%的患者是由于3~4级心血管毒性导致剂量减量或停药。心包炎或心包积液是与色瑞替尼治疗相关的特定心血管毒性。研究表明,在大约 5.9% 的接受色瑞替尼治疗的患者中观察到心包炎或心包积液 [33],尽管这种现象不排除因心包转移引起的肿瘤进展。同样,在艾乐替尼的 II 期临床试验(研究,2007)中,约 5% 的患者出现心动过缓/窦性心动过缓(1 级和 2 级),没有明显症状。没有艾乐替尼诱导的 QT 间期延长的报道。 可以同时抑制ALK和EGFR。最突出的心血管毒性是高血压。约 5% 接受布加替尼治疗的患者有 3-4 级高血压,均需要对症降压治疗。

第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼 () 的 ORR 高达 47.0%,即使在先前使用过一、第二代 ALK 抑制剂治疗的患者中,颅内转移瘤的 ORR 为高达 63.0%[36]。在接受劳拉替尼治疗的 275 名患者中,4 名(1.5%)患有 1-2 级高血压,4 名(1.5%)患有 3 级高血压; 6 例 (2.2%) 左心室射血分数降低。在劳拉替尼与克唑替尼的头对头临床研究中,劳拉替尼的 ORR 明显优于克唑替尼(76% vs. 58%),但 3-4 级不良反应也更多(72% vs. 56%) ),研究显示劳拉替尼组高血压发病率高达18%,其中3级高血压发病率为10%,而克唑替尼组高血压发病率仅为2%。

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3.ROS-1抑制剂

( ) 作为 ROS-1 抑制剂,可用于局部晚期或转移性 ROS-1 阳性,以及 NTRK 融合阳性晚期实体瘤。恩曲替尼的主要心血管毒性包括外周水肿和低血压。在一项对 134 名接受恩曲替尼治疗的 ROS-1 阳性患者的荟萃研究中,22 名 (16.4%) 出现外周水肿(所有 1-2 级); 10 (6.4%) 出现外周水肿(所有等级 1-2)。 @7.5%)有不同程度的低血压,其中2例(1.5%)有3级或以上的低血压。

4.MET抑制剂

MET基因是一种罕见的肿瘤驱动基因。 MET抑制剂包括克唑替尼、卡博替尼()、萨沃替尼和卡马替尼()。卡博替尼是一种 II 型口服 MET-TKI,具有多个靶点,包括 MET、KIT、RET 和 AXL。卡博替尼的主要心血管不良反应是高血压,大约 7% 接受卡博替尼治疗的患者会出现高血压。萨沃替尼和MET-TKI属于I型,高选择性作用于MET外显子14跳跃突变,研究表明单药有效率40%以上(不论一线或二线治疗),但两者均存在特定的外周水肿不良反应。外周水肿主要是指肢体水肿和面部水肿,其机制尚不明确,认为可能与毛细血管通透性增加有关。在tepo⁃Ⅱ期临床试验中,高达53.8%的患者出现外周水肿,其中大部分为1-2级不良反应,但7%的患者出现3级及以上不良反应外周水肿反应。在一项对 97 位 MET 外显子 14 跳跃突变晚期患者进行的 临床研究中,未接受治疗的患者的 ORR 高达 68%,接受过治疗的患者的 ORR 高达 41%;包括 MET 外显子 14 突变 所有卡马替尼治疗患者外周水肿发生率,包括 MET 基因扩增,高达 51%(186/364),其中 3-4 级水肿发生率为 9 %.目前对于水肿没有特别有效的防治措施,但其他引起水肿的疾病,如心功能不全/心力衰竭、静脉血栓栓塞、低白蛋白血症、肾病等,都应排查。

5.HER-2抑制剂

HER-2突变的发生率仅为1%左右。用于肺癌的主要 HER-2 抑制剂是 T-DM1 和吡咯替尼。 T-DM1对患者的心脏毒性研究较少,而乳腺癌患者HER-2过表达/突变比例较高,以曲妥珠单抗和T-DM1为代表的抗HER-2靶点药物广泛应用于乳腺癌患者癌症,所以主要参考的是乳腺癌患者。曲妥珠单抗的心脏毒性为临床医生所熟知,并且与降低 LVEF/心力衰竭有明显关联。在一项大型研究中,1961 名接受 TDM1 治疗的患者心血管毒性的总发生率为 3.4%,其中 2.0% 的患者有 1-2 个 LV 射血分数降低,严重的发生率3-4 级左心室射血分数/心力衰竭仅为 0.7%;此外,严重心肌缺血仅占0.1%,严重心律失常仅占0.0.7%。在治疗HER-2突变晚期肺腺癌的II期临床试验中,组的ORR达到30%,未发现明显的心血管毒性。因此,靶向HER-2突变的靶向药物在治疗中没有明显的心脏毒性,这与乳腺癌患者的抗HER-2治疗存在显着差异。

6. VEGF 和其他多靶点抑制剂

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作为多靶点小分子靶向药物,安罗替尼可抑制血管内皮生长因子受体(VEGF)、血小板衍生生长因子受体(PDG-FR)和成纤维细胞生长因子受体。 (FGFR)等,减少细胞增殖中的旁路激活,主要通过有效抑制血管生成途径发挥抗肿瘤作用,目前可用于小细胞肺癌和小细胞肺癌的三线治疗。研究表明,安罗替尼在三线及以上治疗中ORR达到10.0%,无进展生存期延长3.0个月(5.4个月)与 1.4 个月,P

7.抗VEGF单克隆抗体

贝伐单抗作为一种抗单克隆抗体,对肿瘤血管生成具有靶向治疗作用。广泛用于非鳞状细胞癌患者,其不良反应已为临床医生所熟知。在 ECOG 4599 研究中,高血压的累积发病率为 6.2%(95%CI:3.9%~8.6%)。高血压可能是对贝伐单抗治疗反应的重要预测因素。高血压是作用于VEGF的靶向药物最常见的心血管不良反应。其机制可能与一氧化氮合酶降低、纤溶酶原激活物抑制剂1活性增加、血管内皮一氧化氮升高有关。产量减少,导致患者血压升高。此外,作用于VEGF的靶向药物还可以降低体内微血管的密度,减少微循环中的血管总量,导致外周血管阻力增加,动脉血压升高。

贝伐单抗可能对心脏功能有不良影响。在对 2366 名患者的荟萃分析中,1.6% 的接受贝伐单抗治疗的患者出现症状性心功能不全。老年患者和已有心脏病的患者发生心功能不全/心力衰竭的风险可能更高。一方面,贝伐单抗诱发心功能不全的可能机制与高血压有关,因为动脉血压升高导致心脏后负荷增加;另一方面,贝伐单抗可能会减少心肌毛细血管血供,降低心肌收缩力,促进心肌纤维化。幸运的是,贝伐单抗引起的心功能不全是可逆的,停药后可能会自行消退。

贝伐单抗的另一个心血管毒性是血栓栓塞。众所周知,贝伐单抗的适应症是非鳞状细胞癌,因为贝伐单抗可能会增加鳞状细胞癌患者的出血风险。虽然贝伐单抗的不良反应之一是出血,但同时血栓也是贝伐单抗的严重不良反应,主要是动脉血栓形成。在一项超过 20,000 名患者的荟萃分析中,贝伐单抗的血栓事件总发生率为 3.8%,其中心肌梗塞的发生率约为 1.5%。另一项荟萃分析纳入1 745例贝伐单抗联合化疗的患者,发现与单独化疗相比,贝伐单抗联合化疗显着增加了动脉血栓事件的风险(HR=2.0, 95%CI:1.@ >05~3.75,P=0.031),但没有增加静脉血栓形成的风险。抗引起动脉血栓形成的机制尚不清楚,可能与对VEGF通路的阻断,因为VEGF本身可以促进血管内皮细胞的增殖,保护血管内皮细胞和小血管的完整性,而阻断VEGF可能导致血管内皮损伤、内皮细胞功能障碍和潜在的胶原层容易暴露,从而激活组织因子,增加血栓栓塞事件,一旦发生严重血栓事件,应停用贝伐单抗并给予抗凝治疗。使用 治疗的患者的出血风险并未显着增加。

结论

与肺癌靶向治疗相关的心血管毒性并不少见。心律失常可能是肺癌靶向治疗中最突出的心血管毒性,其中QT间期延长危害最大。在接受奥希替尼和 ALK 抑制剂的患者中,应特别注意 QT 间期延长。高血压是抗 VEGF 治疗和第三代 ALK 抑制剂中关注的心血管毒性,尤其是在大多数接受安罗替尼治疗的患者中。靶向 HER-2 的靶向药物心脏毒性相对较小。 MET抑制剂和ROS-1抑制剂治疗的患者外周水肿发生率较高,且多数患者轻度,应排除心功能不全和静脉血栓形成所致的水肿。

在现实世界中,肺癌靶向药物的心血管毒性可能高于临床研究中报道的,因为入组临床研究的患者是经过筛选的,可能会排除既往有心血管疾病的患者。本组患者存在多种基础疾病和心血管疾病高危因素,靶向治疗可能加重已有心血管疾病。此外,临床研究中患者的随访时间较短,而现实世界中肺癌患者的生存时间越来越长,接受的治疗类型可能更多,因此在治疗期间可能会出现更多的心血管毒性。随访过程,这往往是临床试验中难以观察的结果。因此,在临床实践中需提高警惕,注意监测和处理肺癌靶向治疗相关的心血管毒性,以进一步提高患者的生活质量,改善肺癌患者的预后。

引用这篇文章:陶安,森寒。肺癌靶向治疗药物的心血管毒性[J].中国肿瘤临床, 2021, 48(6): 311-316. doi: 1 0.3969/j.issn.1000-8179.2021. 06.557

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