中国医学科学院肿瘤医院李峻岭:奥希替尼较一代TKI治疗OS获益

中国医学科学院肿瘤医院李俊玲教授为您展示表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌()的进展2019 年。

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研究:与第一代 TKI 相比, 使 OS 受益

2017年,该研究发表了无进展生存期(PFS)结果(总体人群的PFS:奥希替尼组18.9m vs 第一代TKI组10.2m),同年NCCN指南推荐奥西替尼替替尼作为晚期EGFR突变的一线治疗。

上述研究的总生存期(OS)结果公布,进一步确立了奥希替尼在一线治疗中的地位。从 2014 年 12 月到 2016 年 3 月,这项 III 期研究招募了 556 名患者。 279 名患者接受了奥希替尼治疗,277 名患者接受了吉非替尼或厄洛替尼治疗。数据截止时,奥希替尼组和对照组的中位随访时间分别为35.8m和27m,中位OS​​分别为38.6m和31.@ >8m,分别(HR =0.8, p=0.046).

亚组分析表明,大多数亚组的 OS 获益与总体人群一致。受益程度因亚组而异。亚洲和非亚洲血统的患者以及接受奥希替尼的患者之间存在显着差异。也就是说,非亚洲人和接受奥希替尼治疗的患者在 OS 方面有显着优势。

最后一线治疗:两组分别有48%和65%的患者接受了二线抗肿瘤药物治疗。其中,第一代TKI组47例患者(占对照组总人口的31%)接受了奥希替尼作为一线治疗。后续治疗计划。两组中 30% 的患者未接受后续治疗。综合来看,该研究的随访治疗更符合临床实际,OS结果非常具有说服力。

评论:

该研究的阳性OS结果令人鼓舞,但我们仍需谨慎解读结果,还有一系列问题有待临床肿瘤学家探索:

1.@> OS关键亚组分析显示,非亚裔患者和非亚裔患者接受奥希替尼一线治疗较第一代TKI有显着获益,而亚裔患者及为何达不到操作系统的好处还有待进一步阐明。目前,重点亚群有相似的线后治疗,因此不能用线后治疗的差异来解释这种现象(本文不贴具体的线后治疗,见NEJM 2019年11月21日原文)细节)。合理的解释可以来自分子生物学或药代动力学。

2. 亚洲人和亚组真的不适合将奥希替尼作为一线治疗选择吗?根据研究结果,最适合的人群应该是非亚裔和患者,但需要注意的是,临床研究中的OS结果并不能完全反映实际临床实践,因为大规模临床研究中心有完整的诊断和治疗资源,但医学不发达地区没有这样的条件,所以在医学不发达地区接受后线治疗的患者数量将大大减少,治疗方案的选择要根据首诊的PFS结果进行。一线治疗药物似乎更接近于医学欠发达地区的实践。同时,奥希替尼的PFS结果在所有亚组中均取得了显着的获益,因此笔者认为奥希替尼一线治疗在亚洲人群和人群中仍有较高的一线应用价值。

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3.晚期EGFR突变谁是最佳一线选择?目前,这个问题还没有明确的答案,但如前所述,OS受后期治疗影响很大。因此,在医疗资源欠发达地区(即后期治疗较少的地区),PFS应该是评价疗效的最重要标准。

另外,研究中两组PFS曲线的早期分离较早(分离发生在3个月内),说明奥希替尼早期耐药发生率较低,而两组的PFS曲线研究中的各组分离较晚(约8-11个月),这意味着第二代TKI和第一代TKI的早期耐药性相似。此外,结果还表明,化疗联合第一代TKI模型也可以降低早期TKI耐药(2019年印度ASCO的化疗联合TKI研究获得了与该研究相似的结果)。因此,目前奥希替尼联合化疗与第一代TKI是克服肿瘤异质性的最佳途径,更便于在现实世界中应用。

对于医疗资源较为发达的地区,可以进一步探索现实世界中的最优序贯治疗模式,以获得最佳的OS效益。现有的序贯治疗模式探索,如2+3,多集中在第一代或第二代耐药患者,笔者认为,如果目前序贯模式探索仅集中在阳性患者,那么对于第一代或第二代耐药患者,还是二代耐药 很遗憾没有患者在产生耐药后失去使用奥希替尼的机会。因此,未来有可能在基线评估时确定患者是否会产生耐药性,根据这种情况选择一线治疗方案将使更多的患者从奥希替尼治疗中受益。

2A+T模式遍地开花

以往和研究在探索A+T模型方面取得了很好的成果。 2019年ASCO研究和ESMO研究进一步证实了A+T模型的有效性

▎研究

在2019 ASCO上,雷莫芦单抗联合厄洛替尼治疗EGFR敏感突变的一线研究以口头报告的形式呈现。文章全文于2019年10月4日发表于“ ”。

本研究旨在探讨雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期患者的疗效和安全性。该研究分为三个部分:A部分是探索安全剂量的1b期单臂试验; B部分是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验; C 部分是一项针对亚洲人群测试的单臂探索性研究。本报告主要报告Part B的结果。

从 2016 年 1 月 28 日到 2018 年 2 月 1 日,共有 449 名患者入组。在数据截止时的中位随访时间为 20.7m 后,雷莫芦单抗组的 PFS 达到 19.4m,而安慰剂组的 PFS 为 12.4m(HR=< @0.59, p<0.001), 预先指定的亚组 所有显示出一致的获益趋势,无论是男性还是女性,亚洲人还是非亚洲人,或者 组患者的 PFS组和安慰剂组分别为19.6m和12.5m(HR=0.65),患者的PFS分别为19.4m和1 1.@>2m (HR=0.62)@ >.

在安全性方面,两组3级及以上治疗相关不良反应的发生率分别为72%和54%,两组患者发生剂量分别为10%和2%因治疗相关的不良反应而进行调整。治疗组最常见的导致剂量调整的不良反应是蛋白尿 8%。耐药后,两组突变发生率分别为43%和47%,差异无统计学意义。

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该研究由吴一龙教授牵头,多位国内科研人员共同发起,比较了中国一线贝伐单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药治疗晚期EGFR突变的疗效和安全性。一项多中心、随机对照的 III 期临床研究(总共 311 名参与者)。主要研究终点是独立审查的 PFS。总体研究设计与之前的 A+T 研究相似。

本研究中,A+T组独立审查mPFS为18m,单药组mPFS为11.@>3m(HR0.55,p<<@ 0.001).所有预先指定的亚组都显示出一致的受益趋势,无论是男性还是女性,亚洲人还是非亚洲人,基线脑转移或无脑转移,或。

联合治疗组相对于单药组疾病进展风险的HR为0.62,联合治疗组相对于单药组疾病进展风险的HR为0.62是 0.51。联合治疗组基线脑转移患者相对于单药组疾病进展风险的HR为0.5,联合治疗组相对于单药组患者的HR基线无转移是 0.59。

在安全性方面,联合治疗组的不良反应与以往的A+T研究相似。此外,本研究中A+T组耐药后突变发生率低于T组,其他突变和扩增形式也较少,说明耐药形式相对简单。

评论:

A+T模式是去处理策略中非常重要的一种手段。既往基础研究表明,同时阻断EGFR/VEGF通路具有协同抗肿瘤活性,延缓TKI耐药的发生。 ,和2019年,研究证明了这种治疗模式的有效性,因此A+T模式也可以作为一线治疗选择。

在研究的评论部分,我们已经部分讨论了如何选择晚期EGFR突变的一线治疗方案,但上述讨论并未涵盖A+T模型。这一部分我们将A+T、奥希替尼、化疗联合TKI一起讨论。

作者认为,由于中国人群是一种特殊类型的EGFR突变人群,任何一种治疗模式对中国人群疗效的研究都应该包括更大的中国人群。该研究的中国患者人数仅为18人。同时,中国目前还没有大规模的化疗联合TKI的III期临床研究,而是专门针对中国的国家多中心III期临床研究。人口。人群具有非常重要的指导意义(尤其是对脑转移患者),也就是说目前中国人群EGFR突变的A+T治疗模式是最有证据的。但奥希替尼的一线应用、化疗联合TKI治疗模式尚未在中国大规模人群中得到证实。

此外,1509研究中PFS的显着获益能否转化为OS获益以及A+T后的序贯治疗模式也是我们未来需要关注的问题。然而,如前所述,由于目前治疗的数量越来越多,OS越来越受到后期治疗的影响。因此,笔者认为,未来一线治疗方案的讨论应重点关注PFS的难易程度和后续耐药性治疗。后续耐药治疗越容易、越容易获得,后线治疗的可操作性越好,获得更长OS的可能性越大。

3 Qd 为EGFR阳性的CNS转移患者带来益处

既往研究表明,奥希替尼Qd治疗对脑膜转移的EGFR突变患者,无论其状态如何,均能取得良好的疗效。 2019 年,WCLC 报道了一项研究旨在调查在先前的第一代、第二代和第三代 EGFR- TKI 治疗。奥希替尼qd的疗效和安全性。

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研究共纳入 80 名患者,BM 和 LM 队列各 40 名。 LM队列中除1个突变外,其余均为OR。所有入组患者均曾接受过EGFR-TKI治疗,其中BM队列和LM队列分别有18例和17例接受过第三代TKI治疗。

在BM队列中,总体mPFS为7.3m,未达到OS,颅内客观缓解率(ORR)为52%,颅内疾病控制率(DCR)为77%。接受第三代 TKI 治疗的患者 mPFS 为 10.8m,之前接受过第三代 TKI 的患者 mPFS=5.7m (p=0.24).

在LM队列中,总体mPFS为9.0m,OS为18.4m,颅内DCR为90%;未接受三代TKI治疗的患者mPFS为8.0m,既往接受三代TKI治疗的患者mPFS为21.@>9m(p=0.59).

在安全性方面,观察到的不良反应多为1-2级,主要表现为腹泻和食欲下降。 BM 和 LM 队列中具有 3 级或更高 AE 的患者人数分别为 10 和 13。 1例患者因不良反应停药。

评论:

Qd(增加剂量)在 EGFR-TKI 治疗进展后脑和/或脑膜转移阳性的患者中显示出有希望的 ORR,更重要的是,对于接受过三代既往 EGFR-TKI 治疗的患者 TKI 患者也显示出良好的疗效。因此,基于本研究结果,在临床实践中,如果患者在奥希替尼 80 mg qd 剂量下出现颅内病变,可尝试增加奥希替尼的剂量以获得更好的脑转移控制率/脑膜转移瘤。

个人资料

李俊玲教授

李俊玲,中国医学科学院肿瘤医院主任医师、医学博士、教授、博士生导师。美国临床肿瘤学会(ASCO)会员,国际肺癌研究协会( )会员,北京市癌症预防研究会转化医学分会主席。

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本文首发:中国医学科学院肿瘤医院李俊玲博士

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