本文单抗治疗切除的的3期研究：1501名IB

抗血管生成是肺癌治疗的重要组成部分，抗血管生成药物可见于肺癌的一线、二线及以上。本文简要总结了抗血管药物在肺癌中的使用方法和重要研究。

非小细胞肺癌

1. 贝伐单抗

由于贝伐单抗可导致肺鳞状细胞癌致死性出血，因此只能用于没有鳞状细胞癌的患者。该研究中贝伐单抗在术后辅助治疗中的阴性结果不支持其在辅助治疗方案中的应用。

, 辅助化疗 ± 贝伐单抗切除 3 期研究：1501 名 IB 期（≥ 4 cm）至 IIIA 期患者随机接受辅助化疗（n = 749） 或化疗加贝伐单抗（n = 749）).n = 752）。两组均未达到 OS 与 85.8 个月，HR 0.99，P = 0.90。联合组的3级或更高毒性更高，两组分别为67%和83%。

在晚期突变阴性患者中，贝伐克联合化疗可提高患者生存率。常见的解决方案是：

紫杉醇 200 mg/m2 + 卡铂 AUC 6 + 15 mg/kg Q21d

ECOG 4599，紫杉醇-卡铂加贝伐单抗：878 名复发或 IIIB/IV 期患者随机接受紫杉醇 + 卡铂 + 贝伐单抗（n = 434） 或紫杉醇 + 卡铂（n = 44）4）治疗。6贝伐克每 3 周化疗周期，直至进展。主要终点是 OS。中位 OS 为 12.3 个月 vs 10.3 个月，HR 0.79，P = 0.003；中位 PFS 6.2 月 vs.4.5 月，HR 0.66，P<0.001；ORR 35% vs 15%，P<0.001. 临床显着出血的发生率 4.4% vs 0.7%。

顺铂 80 mg/m2+ 吉西他滨 1250 mg/m2+ .5 mg/kg

, 顺铂 + 吉西他滨 + 贝伐克一线治疗非鳞状细胞癌患者的 III 期研究：患者随机接受顺铂 80 mg/m2 + 吉西他滨 1250 mg/m2 + 贝伐克 7.5 mg/kg，顺铂80 mg/m2 + 吉西他滨 1250 mg/m2 + 15 mg/kg 或顺铂 80 mg/m2 + 吉西他滨 1250 mg/m2 + 安慰剂 Q21d 6 个周期，然后是 或安慰剂直至进展。主要研究终点从 OS 修改为 PFS。与安慰剂相比，低剂量贝伐克组 PFS 的 HR 为 0.75，高剂量贝伐克组为 0.82，PFS 为 6.7 个月，< @k12@，分别是 >5 月和 6.1 月。ORR 分别为 20.1%、34.1% 和 30.4%。3 级或更高级别的不良事件相似，3 级或更高级别肺出血≤1.

培美曲塞 500 mg/m2 + 卡铂 AUC 6 + 15 mg/kg Q21d

, 培美曲塞 + 卡铂 + ，然后是培美曲塞 + 维持 vs 紫杉醇 + 卡铂 + 维持，然后是 IIIB/IV 期非鳞状细胞的 III 期研究：939 名患者随机接受美曲塞 500 mg/m2（n = 47< @2） 或紫杉醇 200 mg/m2（n = 467） 联合卡铂 AUC 6 + 15 mg/kg Q3W 4 个周期，然后是培美曲塞 + 或 维持，主要终点是 OS。中位 OS 12.6 个月 vs 13.4 个月，HR 1.00，P = 0.949；PFS 6.0 个月 vs.5.6 个月，HR 0.83，P = 0.012；ORR 34.1% 对比 33.0%，DCR 65.9 % vs. 69.8%。该组有更多的 3-4 级贫血（14.5% vs.2.7%），血小板减少症（23.3% vs 5.6%）和疲劳（10.9% vs 5.0%），更多组中性粒细胞减少症（40.6% vs 2 5.8%)、发热性中性粒细胞减少症 (4.1% vs 1.4%)、感觉神经病 (4.1% vs. 0%) 和脱发 (3< @6.8% 与 6.6%）。

顺铂 75 mg/m2 + 培美曲塞 500 mg/m2 .5 mg/kg Q21d

, 培美曲塞 + 顺铂 + 贝伐克一线治疗后贝伐克±培美曲塞维持治疗的 III 期研究：376 名晚期非鳞状细胞癌患者接受了一线贝伐克 7.5 mg/kg + 顺铂铂 75 mg/m2 +培美曲塞 500 mg/m2 Q3W 4 个周期，无进展患者随机接受 .5 mg/kg (n = 125） 或 . >5 mg/kg +培美曲塞 500 mg/m2 Q3W（n = 128）维持治疗，主要终点为 PFS。PFS 分别为 3.7 个月 vs7.4 个月，HR 0. 48，P<0.001。联合组3级以上不良事件发生率较高。

对于EGFR突变阳性的患者，在TKI治疗中加入贝伐克也可以克服继发耐药，延长PFS。常用方案：

厄洛替尼 150 mg Qd/吉非替尼 250 mg Qd + 15 mg/kg Q21d

厄洛替尼±贝伐单抗一线治疗 EGFR 突变非鳞状患者的 2 期研究：154 名具有激活 EGFR 突变的 IIIB/IV 期非鳞状患者随机接受厄洛替尼 150 mg/d + 贝伐单抗 15 mg/kg Q3W （n = 77） 或厄洛替尼单药治疗（n = 77）），主要终点是 PFS。中位 PFS 为 16.0 个月 vs 9.7 个月，HR 0.54, P = 0.0015. 最常见的 3 级以上不良事件为高血压和蛋白尿，严重不良事件发生率为 24% vs 25%。

1001，吉非替尼+贝伐单抗一线治疗EGFR突变的II期研究：42名患者接受吉非替尼250 mg/d+贝伐单抗15 mg/kg Q3W，主要研究终点为1年PFS率。ORR为73.8%，1年PFS率为56.7%，中位PFS为14.4个月。

2. 重组人内皮抑素

Endo是国产药，III期研究结果支持其在中国的一线应用。其在鳞状细胞癌中的安全性好，也可用于肺鳞状细胞癌的一线治疗。

顺铂 30 mg/m2 d2-4+ 长春瑞滨 25 mg/m2 d1,5+ .5 mg/m2 d1-14 Q21d

重组人内皮抑素联合NP方案的晚期随机、双盲、对照、多中心III期临床研究：486例III/IV期患者随机接受NP+内皮抑素或NP治疗，ORR 35.@ >4% 比较 19.5%, P = 0.0003; TTP 6.3 个月 vs 3.6 月，P = 0.0000。

二线治疗可使用雷莫芦单抗或尼达尼布联合化疗，但这两种药物在中国尚无上市。

3. 雷莫芦单抗

多西他赛 60-75 mg/m2 + 雷莫芦单抗 10 mg/kg Q21d

, + 多西他赛作为 IV 期二线治疗的 3 期研究：1253 名在一线铂类化疗中进展的鳞状或非鳞状癌患者被随机分配接受 75 mg/m2 多西他赛 + 10 mg /kg Q21d（n = 628） 或多西他赛单药治疗（n = 625）），主要终点是 OS。中位 OS 10. 5 月 vs. 9.1 月， HR 0.86, P = 0.023。中位 PFS 4.May vs.3.Om, HR 0.76, P<0.0001 . 3级或以上肺出血的发生率为1% vs 1%，治疗相关死亡率为5% vs 6%。

4. 尼达尼布

多西他赛 75 mg/m2 d1 + 200 mg Bid d2-21 Q21d

LUME-Lung 1，多西他赛 + 尼达尼布作为二线治疗的 3 期研究：655 名一线治疗失败的患者随机接受多西他赛 75 mg/m2 d1 + 尼达尼布 200 mg Bid d2-21 Q3W 或多西他赛 + 安慰剂治疗。主要研究终点是 PFS。PFS 3.4 个月 vs.2.7 个月，HR 0.79，P = 0.0019；腺癌患者的 OS 显着改善，分别为 12.6 月 vs 10.3 月，HR 0.83，P = 0.0359，但总体 OS 无差异人口，10.1 月与 9.1 月。尼达尼布组中显着升高的 3 级或更高级别的不良事件是腹泻和可逆的转氨酶升高。

三线及以上治疗，可考虑单用安罗替尼等小分子药物。

5. 安罗替尼 12 mg Qd d1-14 Q21d

，安罗替尼在难治性晚期三线治疗的II期研究：117名患者随机接受安罗替尼12 mg Qd d1-14 Q21d或安慰剂，主要研究终点为PFS。两组PFS分别为4.8月vs.1.2月，HR0.32，P<0.0001；ORR 10.0% 与 0，P = 0.028；操作系统 9. 与 6.，HR 0.78，P = 0.2316。安罗替尼 3-4 级治疗相关不良事件的发生率为 21.67%。

6. 呋喹替尼 5 mg Qd Qd d1-21 Q28d

安慰剂组为 3%。呋喹替尼组最常见的治疗相关不良事件（≥ 3 级）是高血压（8.2%）、手足综合征（4.9%）和蛋白尿（4. 9%）。呋喹替尼用于晚期三、四线治疗效果极佳 与安慰剂相比，安全性尚可。

小细胞肺癌

SCLC中使用贝伐单抗仍存在争议，普遍认为贝伐单抗可以提高患者的PFS，但对OS没有影响。

顺铂 75 mg/m2 d1 + 依托泊苷 100 mg/m2 d1-3 + 15 mg/kg Q21d

，贝伐单抗联合化疗治疗广泛期 SCLC 的随机 II 期研究：102 名患者接受顺铂或卡铂加依托泊苷，随机接受贝伐单抗（n = 52） 或安慰剂）（n = 50）治疗，主要终点 PFS。 组的 PFS 更长，5.5 个月 vs.4.4 个月，HR 0.53；中位 OS 分别相似 9.4 月 vs 10.9 月，HR 1.16；ORR 58% vs 48%；DoR 中位数 4.7 月与 3.2 个月相比。3 级或更高不良事件发生率分别为 75% 和 60%。

-AIFA，顺铂 + 依托泊苷 ± 贝伐单抗一线治疗广泛期 SCLC 的 III 期研究：204 名患者随机接受 EP + （n = 101） 或 EP（n = 103）治疗，主要终点为 OS。中位 OS 为 9.8 个月 vs 8.9 个月，1 年生存率为 37% vs 25%，HR 0.78，P = 0.113。中位 PFS 为 6.7 月 vs.5.7 月，HR 0.60，P = 0.030。 PFS 显着改善，但对 OS 没有显着影响。

此外，在使用抗血管生成药物时，一定要注意出血、胃肠道穿孔、瘘管、高血压、蛋白尿等影响伤口愈合的不良反应。