奥希替尼耐药的发生机理和发生后的应对

奥希替尼（），商品名特瑞莎（），适用于既往EGFR-TKI治疗期间或之后出现疾病进展并证实EGFR突变阳性（ ）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者的治疗。

作为第三代EGFR-TKI药物，奥希替尼的出现迅速解决了肺癌患者的一、二代耐药问题。但尽管如此，患者在使用奥希替尼一段时间后仍会出现再耐药。到时候该怎么办？本文结合国内诊疗标准和国际研究成果，梳理奥希替尼耐药的机制及发生后的应对措施，希望为有需要的患者提供帮助。

奥希替尼治疗原则

癌症的本质是遗传病。几乎所有的癌症都起源于由细胞本身的基因突变引起的不受控制的生长。

在肺癌中，有一个分类叫EGFR基因突变肺癌，在我国肺癌患者中很常见。一项研究显示，51.4% 的亚洲晚期肺腺癌患者有 EGFR 敏感突变，在不吸烟的腺癌患者中高达 60%。

EGFR基因的作用是控制称为表皮生长因子受体的细胞“部分”的合成。分裂多肽）结合，从而引发一系列促进细胞合成 DNA 和有丝分裂的生化反应。

当细胞的 EGFR 基因发生突变时，细胞合成 EGFR 的问题会继续向细胞发送分裂“信号”，导致细胞无限增殖并逃避细胞凋亡。结果是恶性肿瘤。

为了治疗这种类型的肺癌，科学家们发明了三代特异性抑制突变EGFR的药物——EGFR TKI。它们可以靶向不同类型的突变并靶向癌细胞上的EGFR，以控制肿瘤生长，防止肿瘤血管生成并诱导癌细胞死亡。

在奥希替尼诞生之前，第一代和第二代EGFR TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）的应用已经包括EGFR突变（外显子20插入突变除外）。)，非小细胞肺癌患者的无进展生存期已从化疗可以达到的 5 个月延长到 9 个月以上。

尽管 EGFR TKI 的出现彻底改变了肺癌的治疗，但患者在接受 EGFR TKI 后 9 至 11 个月仍会出现疾病进展。这些患者中超过 60% 是由于 EGFR 基因的新突变——突变所致。这种突变进一步改变了 EGFR 的结构，导致患者对第一代或第二代 TKI 产生耐药性。

第三代TKIs奥希替尼的出现正是为了解决这个问题。奥希替尼是一种不可逆的EGFR抑制剂，可抑制EGFR-TKI敏感和耐药突变引起的癌症进展，还可以靶向外显子19、21的突变。研究表明，奥希替尼对患者的中位无进展生存期高达18.9个月，而吉非替尼和厄洛替尼只有10.2个月。EGFR突变肺癌患者的预期寿命又延长了8个月！

2019 年 NCCN 指南、欧洲 EMSO 指南、泛亚 EMSO 指南和日本肺癌指南在其更新中一致推荐奥希替尼作为 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的一线药物，反映了全球医生和患者对该药物的偏好。得到正式认可的。

德瑞莎于2017年5月在中国正式上市。2018年10月，德瑞莎进入国家医保目录，降价70%，让这款“救命药”让更多中国人买得起。

虽然奥希替尼解决了一、二代TKI因突变引起的耐药，但应用一段时间后耐药复发仍是不可避免的问题。

奥希替尼耐药机制

目前，已经发现了一系列对奥希替尼的耐药机制。常见的类型包括EGFR突变和MET基因扩增，主要包括以下三类：

1、EGFR基因再次突变

奥希替尼通过不可逆地结合 EGFR C797 克服了突变诱导的耐药性。经过一段时间的治疗，继发的EGFR基因突变会再次引起耐药性。当与突变同时发生时，分为顺式突变（突变位于同一等位基因）和反式突变（突变位于不同的等位基因）两种情况。

此外，其他EGFR第二位点突变，包括EGFR 、 、 、 等，也可能在治疗过程中发生。不同TKI对第二位点EGFR突变的敏感性以及给药顺序对治疗结果的影响有待进一步研究。

2、与其他替代途径相关的抗性机制

除了EGFR多位点突变引起的耐药外，部分EFGR TKI早期出现耐药的患者可能还存在其他替代途径的激活。特别是在突变克隆减少甚至完全消除后，肿瘤细胞继续增殖，表明存在其他耐药机制或依赖于除EGFR以外的其他途径。

具体可包括EGFR扩增、HER2扩增、MET扩增、HGF表达、突变、PTEN缺失、KRAS突变、NRAS突变、BRAF突变、/AKT3过表达、FGF2-loop突变、激活、基因融合、RB1/p53缺失等.

3、小细胞改造

患者已从非小细胞肺癌转变为小细胞肺癌，产生耐药性。

有这么多机制，每一个都足以引起奥希替尼耐药。此外，在一个病人身上往往可以同时存在两种或两种以上的机制，在几十个耐药病人身上可能有几十种不同的机制。这无疑大大增加了科学研究的难度。

奥希替尼耐药的治疗选择

癌症是可恶的，但我们的医生和研究人员不是素食主义者。由于他们的不懈努力，几乎每个月都有新的研究进展在报刊上报道。每一天每一秒，我们都离克服这个问题更近了一步。奥希替尼耐药绝不是肺癌治疗之路的终点！

不要害怕奥希替尼耐药。以下四招可以帮助肺癌患者：

第一招：基因检测回马

再做一次基因检测！再做一次基因检测！再做一次基因检测！

因为能找到奥希替尼耐药的真正原因，才能有针对性地进行下一步治疗，效果事半功倍。值得注意的是，穿刺活检获得的肿瘤组织有限，有时并不能反映患者肿瘤的全貌。如果条件允许，最好同时进行组织活检和检测。暴露其弱点。

第二招：联合疗法见窍门

再次进行基因检测后，如果发现新靶点，可以考虑对相应靶点进行药物治疗。但是，很多还处于探索阶段，还没有大规模的研究来证实我们可以根据我们目前掌握的一些证据来选择药物。

第三招：放化疗稳中取胜

如果患者属于上表未列出的耐药类型，且没有合适的靶向治疗方案，接受化疗是一种可靠、稳定的治疗方案。如果仅存在局部耐药性，放射治疗等局部治疗方案也是可行的。放化疗可以控制疾病的快速进展，并为患者争取时间尝试其他实验性治疗方案。

第四招：免疫疗法战胜敌人的招数

虽然二线治疗的数据显示，PD-1/PD-L1单药治疗对EGFR阳性非小细胞肺癌患者的反应率并不高。然而，一些研究证实，接受多线靶向治疗和化疗的EGFR突变患者的肿瘤中PD-L1表达可能会增加，而这些PD-L1高表达的患者可能仍会从免疫治疗中获益。

对奥希替尼耐药的患者可在肿瘤基因检测的同时进行PD-L1免疫组化检查。如果结果显示PD-L1阳性表达且没有免疫治疗的禁忌症，可以尝试免疫治疗。

结语

奥希替尼耐药并不可怕，可怕的是失去战胜癌症的信心和决心。发生的事情是，在短短几十年的时间里，人类抵抗癌症的手段已经从以手术、放疗、化疗为基础的“割草”攻击，发展到以靶向药物和免疫治疗为代表的分子。随着高水平的精准打击，癌症患者的平均生存时间不断增加。而即将到来的我们无法想象的惊喜随时可能成为现实。

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作者：春风健康临床就诊咨询，海外医疗信息咨询服务机构-olof主编