EGFR突变阳性的肺腺癌患者如何通过奥希替尼联合治疗

如果肺癌患者有EGFR基因突变，可以使用厄洛替尼、吉非替尼和奥希替尼进行治疗。奥希替尼是第三代靶向药物。靶向药物对奥希替尼的主要耐药机制是突变、MET基因扩增。

MET基因扩增的靶向药物是克唑替尼，它也有ALK和ROS1靶点。但MET基因会产生继发性突变，导致对克唑替尼耐药，如MET的/H/V等，即MET基因的第1228位氨基酸或第1230位氨基酸发生突变。第二种MET抑制剂，如卡博替尼，抑制效果更好。

但是，没有更多关于它如何更好的报告。癌症学位今天的文章解释了吴一龙教授团队的文献报告。一名 EGFR 突变阳性肺腺癌患者在 MET 中有 4 个针对克唑替尼的突变位点。耐药后如何从奥希替尼和卡博替尼联合治疗中获益？

一名 44 岁女性患者被临床诊断为 EGFR 基因突变的 IV 期肺腺癌。她先接受吉非替尼治疗，在EGFR基因发生耐药突变后改用奥希替尼治疗。无进展生存时间为19个月，随后不可避免地出现耐药性。转移灶出现在右肾上腺。液体活检显示 MET 基因扩增突变。以前的EGFR基因和突变仍然存在。

针对MET基因扩增引起的耐药性，患者开始使用克唑替尼（一天两次）联合奥希替尼进行治疗。肿瘤病变对双下肢的这种药物、疼痛、厌食和疲劳的组合有反应。并且水肿得到了缓解。

三个月后，由于头晕、走路不稳等症状，患者回来就诊。CT扫描显示右侧肾上腺病变增大，双肺及腹膜后淋巴结增大，伴有胸腔积液增多。

确诊后病情进展，液体活检再次发现MET基因获得了耐药突变、/H和突变。这是一种以前从未报道过的新突变。

患者同意试验用药，开始卡博替尼()联合奥希替尼治疗。卡博替尼的剂量为每天 80 毫克。联合用药取得了很好的效果。一周后，患者呼吸困难，不适症状缓解，可以下床活动，体力逐渐恢复。胸片显示左侧胸腔积液减少，双侧肺结节减少。

一个月后，患者出现严重的呼吸困难，甚至无法躺下进行胸部 CT 扫描。X线检查显示双肺有新病灶。此外，患者还出现心动过速、恶病质和急性呼吸窘迫综合征。. 液体活检再次显示 MET 基因检测不到，但突变从 44% 增加到 65%。

通过计算机模型，研究人员研究了 MET 基因中的这些突变对蛋白质和药物结合的影响。这四种获得性耐药突变感染了克唑替尼与ATP结合域的结合，导致对克唑替尼药物产生耐药，和/或对MET蛋白的环域作用有限，因此不影响卡博替尼与ATP的结合结合域，但单个突变会导致 MET 蛋白的环域不稳定，从而影响卡博替尼。疗效，导致卡博替尼耐药。

下图比较详尽，但一般没有必要完全理解这些。一家比较靠谱的基因检测公司，会根据其基因突变、是否耐药、使用什么药物等，给出更详细的解释。

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当MET基因/Y与这两种突变同时存在时，只有克唑替尼等第一种MET抑制剂耐药，但可以被第二种MET抑制剂卡博替尼克服。

如果 MET 基因是单独的，那么卡博替尼也具有耐药性。体外研究表明，MET基因对第一种MET抑制剂NVP-产生抗性，但不会对第二种MET抑制剂产生抗性。

在肺癌患者中发现MET基因对I类MET抑制剂具有抗性，但对II类MET抑制剂敏感。

从整个治疗过程来看，患者开始使用MET抑制剂后，即奥希替尼联合克唑替尼后，他们的基因突变越来越复杂，有可能那些耐药基因突变本身就存在。只是随着使用的药物种类不同，他们逐渐获得了竞争优势并表现出来。

因此，在联合用药时，一定要注意液体活检技术。当然，如果单一药物可以控制，又没有实质性的基因检测证据，最好不要轻易将多种靶向药物组合，甚至癌细胞。基因突变变得越来越复杂，这会导致后续的治疗非常被动。

还有一点需要注意的是，如果发现MET基因扩增导致对奥希替尼耐药，一开始就联合()可能不是明智之举，可以选择使用克唑替尼等，我留着以后用。

从上述案例中我们可以看出，患者使用奥希替尼联合克唑替尼已经达到了一定的无进展生存期。克唑替尼耐药后，可以重新开始卡博替尼和奥希替尼的联合用药。