晚期肺癌的病理学特点及治疗方法

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我国肺癌发病率居恶性肿瘤之首，约46.08/10万，占全部恶性肿瘤的19.59%，新发病例约61万。肺癌在恶性肿瘤死因中也居首位，占所有恶性肿瘤死亡的24.87%，年死亡率约49万例，死亡率37. 00/100,000 [1]。由于缺乏早期发现的有效手段，大多数患者确诊时已处于晚期，全身治疗是主要的治疗方法。根据肺癌的病理特征，分为小细胞肺癌（cell lung，SCLC）和非小细胞肺癌（non-cell lung，），大致可分为肺鳞状细胞癌（肺）和非鳞状细胞癌和非小细胞肺癌。细胞肺癌（非非细胞肺癌，非）。随着肿瘤分子生物学研究的深入，晚期肺癌特别是非sq在靶向治疗和免疫治疗方面取得了巨大成功，为临床治疗提供了更多选择，延长了患者的无进展生存期（-free, PFS）和总生存期（，OS），提高患者的生活质量（of life，QoL）。本文将结合近期临床研究对晚期治疗方案进行综述。在靶向治疗和免疫治疗方面取得了巨大成功，为临床治疗提供了更多选择，延长了患者的无进展生存期（-free，PFS）和总生存期（，OS），提高了生活质量（of life，QoL）的患者。本文将结合近期临床研究对晚期治疗方案进行综述。在靶向治疗和免疫治疗方面取得了巨大成功，为临床治疗提供了更多选择，延长了患者的无进展生存期（-free，PFS）和总生存期（，OS），提高了生活质量（of life，QoL）的患者。本文将结合近期临床研究对晚期治疗方案进行综述。

1 一线治疗

近年来，人们发现了一系列与肿瘤发生、发展相关的驱动基因突变，并将这些突变基因的蛋白产物作为治疗靶点，开展靶向个体化靶向治疗。目前，表皮生长因子受体（，EGFR）和棘皮动物微管结合蛋白4和间变性淋巴瘤激酶融合基因（--nase，EML4-ALK）是具有更多研究证据的治疗靶点。对于晚期非患者，治疗前应常规进行EGFR基因和ALK基因检测，为制定治疗方案提供依据。现在将讨论 EGFR 敏感突变、阳性 ALK 融合基因和未知驱动基因状态的三种情况。

1.1 EGFR敏感突变的一线治疗

在驱动基因的研究中，最早发现的基因突变靶点是EGFR基因突变。与高加索人相比，更多的东亚患者可以受益于 EGFR 突变基因的靶向治疗。研究结果显示，51.4%的未经筛选的亚洲晚期肺腺癌患者存在EGFR基因敏感突变；而在西方人群中，只有 17% 的晚期肺腺癌患者存在 EGFR 基因突变。敏感突变[2]。小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的出现大大提高了EGFR基因敏感突变患者的生活质量和总生存期。

对于EGFR敏感突变的新治疗患者，研究显示一线吉非替尼治疗组的PFS和生活质量明显优于化疗组；由于随后的交叉登记，两组之间的 OS 没有统计学差异。在EGFR敏感突变阴性的患者中，化疗组的PFS明显长于吉非替尼组[3]。随访、、、、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6等研究证明，对于EGFR敏感突变患者，EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）的PFS、生活质量和耐受性优于化疗[4-9]，提示EGFR-TKI可作为EGFR敏感突变晚期肺腺癌患者的一线治疗。

随着新型EGFR-TKI的不断开发，EGFR敏感突变患者的治疗也有了更多的选择。2015 年 ASCO 会议宣布，AURA 研究包括 60 名患有 EGFR 突变的晚期患者（37% 为外显子 19 缺失，40% 为其他 EGFR 敏感突变，8% 为其他 EGFR 敏感突变），他们接受了 80 mg 和 160 mg在第一行。在mg qd的两个剂量组中，客观缓解率为73%，疾病控制率为97%。截至随访数据统计，最长缓解时间达到13.8个月，3、6、9个月的PFS率分别为93%、87%、和 81%，分别。; 需要进一步评估临床研究的结果。

不过需要强调的是，虽然临床研究已经证实三代EGFR-TKI一线治疗效果非常好，但这并不意味着三代EGFR-TKI一线使用会带来给患者带来绝对的好处。易瑞沙、特罗凯或康美那对第一代EGFR-TKI敏感者优先使用，耐药后再使用第三代EGFR-TKI。理论上，此类患者可以获得更长的OS，这可能是更合理的选择。. 肿瘤的内科治疗应树立全局观、全过程考虑、动态发展观、适时用药。

1.2 ALK融合基因阳性的一线治疗

人类 2 号染色体短臂倒位，重排为 EML4-ALK 融合基因，导致棘皮动物微管相关蛋白样 4（EML4） 编码蛋白 N 端部分与间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 融合 细胞内酪氨酸激酶ALK基因的结构域导致酪氨酸激酶表达异常，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭[10]。患者中ALK基因突变的存在通常与EGFR/KRAS基因突变相互排斥（在极少数情况下，存在ALK融合基因阳性患者的临床病理特征通常为年轻患者、不吸烟/轻度吸烟、腺癌（印戒细胞型或腺泡型）[11]。基础研究表明，ALK激酶抑制剂可使肿瘤细胞处于G1期~ S 期阻滞，同时诱导细胞凋亡 [12]。

克唑替尼是 ALK 基因突变阳性患者的首选一线治疗药物。III期临床研究表明，与化疗相比，一线使用克唑替尼，ALK基因突变阳性患者取得了显着的生存获益，提高了生活质量[13]。另一项III期临床研究对比分析了克唑替尼与培美曲塞或西他赛二线治疗ALK阳性晚期患者的疗效和安全性，结果证明克唑替尼可提高有效率，延长PFS[14]。

1.3 未知驱动基因状态的一线治疗

现有临床研究表明，对于驱动基因状态未知的晚期患者，铂类（顺铂或卡铂）是首选的一线化疗方案；腺癌首选培美曲塞联合铂类，首选吉西他滨联合鳞状细胞癌。铂。对于肿瘤负荷大、进展快的患者，可考虑在化疗的基础上加用贝伐单抗等抗血管生成药物，或加用西妥昔单抗等EGFR单克隆抗体等。

III 期（-1102） 研究包括未经治疗的中国 IIIB 或 IV 期肺腺癌患者，不吸烟，EGFR 突变状态未知，首次接受 2 个周期的吉西他滨加卡铂（GC）治疗。 )，随机接受 4 周周期内第 15 至 25 天给予吉非替尼的 GC 治疗或 4 周周期内的 GC 单药治疗。在没有疾病进展的情况下，化疗是最长的，仅允许 4 个周期，之后患者继续接受吉非替尼或观察到疾病进展或出现不可接受的治疗毒性。结果显示，与化疗组相比，插入和维持吉非替尼治疗组的中位PFS显着延长（10.0 vs.4.4个月；风险比0.475，95%CI 0.349～0.646；磷

2 维持治疗

多项临床研究表明，PR/SD 患者在接受 4 至 6 个周期的一线化疗后维持治疗可带来生存获益 [15-17]。维持治疗有4种选择：1）单药维持化疗（同种药维持或换药）；2）加用贝伐单抗作为一线维持治疗的患者，使用贝伐单抗作为维持治疗；3）单药化疗联合贝伐单抗维持治疗；4）EGFR-TKI维持治疗。

对于一线化疗后EGFR敏感突变或ALK融合基因阳性的患者，多数学者认为如果患者耐受良好，应在化疗4-6个周期后开始使用EGFR激酶抑制剂或ALK激酶抑制剂。维持治疗。

对于驱动基因状态未知的患者，以往的临床研究已经证实，在一线化疗方案中维持同种药物或维持换药可带来益处。对于接受一线化疗联合西妥昔单抗的患者，从FLEX研究中可以看出，可以选择西妥昔单抗进行维持治疗，直至疾病进展[18]；对于接受一线化疗联合贝伐单抗的患者，是否选择单药化疗、贝伐单抗单药或两者联合进行维持治疗仍存在争议。2013年，两项 III 期临床研究（研究和研究）表明，细胞毒药物联合贝伐单抗的维持治疗方案与单药贝伐单抗相比可带来轻微的 PFS 获益，但 OS 无显着差异[19-20]。正在进行的 ECOG 5508 研究可能进一步说明维持治疗的最佳模式，该模式招募了接受卡铂、紫杉醇和贝伐单抗一线治疗后的患者，随后分别是单药紫杉醇、单药贝伐单抗和紫杉醇。维持治疗与贝伐单抗联合使用。和贝伐单抗，其次是单药紫杉醇、单药贝伐单抗和紫杉醇。维持治疗与贝伐单抗联合使用。和贝伐单抗，其次是单药紫杉醇、单药贝伐单抗和紫杉醇。维持治疗与贝伐单抗联合使用。

3 最后一线治疗

3.1 EGFR-TKI 耐药后的治疗选择

接受EGFR-TKI治疗的患者最终会产生耐药[21]，耐药机制分为以下几类： 1）EGFR基因本身的二次突变，如外显子20突变。2）EGFR下游信号通路靶点的二次突变，如BRAF，基因突变。3）绕过激活，如MET扩增、HER-2扩增、IGFR过表达、AXL过表达等。4）PTEN基因表达缺失。5）另外，耐药后再次活检，发现细胞形态由小细胞肺癌转变为小细胞肺癌[22-24]。

临床上针对第一代EGFR-TKI耐药有以下几种治疗方案：1）在患者一般情况可以接受的情况下，选择含铂双药化疗。值得注意的是，二线化疗耐药后，对一线EGFR-TKI反应较好的患者可再次使用一线EGFR-TKI，部分患者仍会有效。等[25]报道EGFR-TKI耐药后患者肿瘤组织活检发现EGFR突变，部分患者在放化疗进展后再次活检时出现EGFR敏感突变。研究结果也很有趣。本研究尝试在EGFR-TKI进展后继续应用TKI的基础上加用化疗药物。结果显示EGFR-TKI联合化疗较单纯化疗缩短了患者的OS。本研究表明，在 TKI 进展后，如果开始二线化疗，则应停止。EGFR-TKI 继续治疗[26]。同时需要注意的是，另一项III期临床研究（**研究）表明，在评估进展后继续应用厄洛替尼可将PFS再延长3.1个月，且不会显着增加不良反应。这提示对EGFR-TKI产生耐药后进展缓慢、耐受性好的患者可以继续使用EGFR-TKI进行一段时间的维持治疗。2）尝试使用第三代EGFR-TKI抑制剂，如CO-1686等[27-28]。一项 I/II 期研究包括在血浆或肿瘤组织中确认有 EGFR 突变的患者，接受不同剂量组的 CO-1686 ()。研究结果显示，肿瘤组织检测呈阳性的患者客观缓解率为60%，疾病得到控制。率达到90%，PFS达到8.0个月，无脑转移病史的患者PFS长达10.3个月，3/4级治疗相关不良发生率>10%的反应有： 高血糖，但对症治疗可通过口服药物控制；对于血浆突变阳性的患者，客观缓解率可达50%以上；对于血浆突变阳性和组织突变阴性的患者，该药的有效率约为32%～39%[27]。虽然第三代EGFR-TKI抑制剂可以克服第一代TKI的耐药，但笔者认为，如果患者一般情况可以接受，建议在第一代TKI耐药后进行化疗，以恢复肿瘤细胞对TKI的敏感性。 EGFR-TKI 最大程度。3）再次活检，寻找二次突变靶点，与其他靶向药物联合使用，对下游突变位点进行横向或纵向打击或绕过突变位点[29]。4）免疫疗法。第一代TKI耐药后建议化疗，最大程度恢复肿瘤细胞对EGFR-TKI的敏感性。3）再次活检，寻找二次突变靶点，与其他靶向药物联合使用，对下游突变位点进行横向或纵向打击或绕过突变位点[29]。4）免疫疗法。第一代TKI耐药后建议化疗，最大程度恢复肿瘤细胞对EGFR-TKI的敏感性。3）再次活检，寻找二次突变靶点，与其他靶向药物联合使用，对下游突变位点进行横向或纵向打击或绕过突变位点[29]。4）免疫疗法。

3.2 克唑替尼耐药后的治疗方案

持续应用克唑替尼后，患者也会产生耐药性。目前研究发现，克唑替尼的耐药机制包括：1）ALK蛋白激酶结构域的二次突变，常见位点包括等[30 -31]，尤其是使肿瘤对二代ALK产生耐药性的突变抑制剂[32]。2）ALK融合基因的扩增[33]。3）激活细胞信号通路的旁路通路，如激活EGFR、KIT、(-like -1)等通路[30, 34-35]。因此，克唑替尼耐药后的治疗策略是：1）化疗。有报道称，部分患者化疗进展后再次应用克唑替尼有效，与EGFR-TKI相似[36]。2）选择二代ALK抑制剂，临床研究报道，二代ALK-TKI对ALK基因重排患者有效，可克服克唑替尼耐药[37-38]。3）ALK抑制剂与其他信号通路靶点抑制剂联合使用，共同作战。4）免疫疗法。

3.3 寻找罕见的驱动基因突变目标

目前基础研究发现除了EGFR和ALK之外还有一些罕见的驱动基因突变，如ROS-1融合基因、C-met基因扩增、HER-2基因扩增或突变、BRAF基因突变、RET基因突变， 等等。

3.3.1 ROS1 染色体易位 ROS1 是一种跨膜受体酪氨酸激酶。编码 ROS1 的原癌基因 c-ros 易位至染色体可激活 ROS1 激酶活性。患者ROS-1融合基因阳性率较低，约占1%～2%[39]。ROS-1融合基因患者和ALK融合基因患者具有相似的临床病理特征：无吸烟史、年轻、腺癌[40]。临床研究表明，克唑替尼对ROS1阳性有效，其ORR约为56%[41]。

3.3.2 MET过表达 MET是一种酪氨酸激酶受体，其过度激活与肿瘤的发生、发展、预后和转归密切相关。其下游信号通路的激活最终导致细胞转化、增殖和抗凋亡、促进细胞存活、肿瘤转移、血管生成和上皮-间质转化（EMT）。约 7% 的患者出现 MET 过表达 [42]。研究数据显示，克唑替尼治疗 MET 过表达非小细胞肺癌的反应率为 33%。对于 MET 高表达的患者，缓解率为 67% [43]。

3.3.3 HER-2基因突变 HER-2基因异常表现为三种形式：突变、扩增和蛋白过表达。HER2基因突变的发生率约为2%～4%，突变类型多为外显子20的插入突变[44]。约 59% 的患者出现 HER2 蛋白过表达，免疫组化 (2+/3+) 的比率约为 5% 至 20%（在肺腺癌中高达 30%）。患者的临床病理学特征包括：女性、非吸烟者、腺癌 [44]。与乳腺癌不同，HER2 蛋白过表达与 HER2 基因扩增没有显着相关性，许多免疫组化阳性 (2+) 的患者通过 HER2 FISH 没有扩增。此外，HER2 突变与 HER2 扩增或蛋白质过表达没有显着相关性。一项包括 103 例 HER2 基因扩增或蛋白过表达的临床研究表明，部分 HER2 IHC2、3+/FISH- 患者可能受益于含曲妥珠单抗/拉帕替尼的治疗 [45]。另一项纳入 65 例 HER2 突变肺癌患者的研究表明，曲妥珠单抗联合化疗和阿法替尼单药治疗的 DCR 分别为 96%（n=15） 和 100%（n=1）。4） , 但拉帕替尼 (n=2） 和 (n=1）) 无效 [46]。

3.3.4 RAS-RAF-MAPK信号通路异常 RAS家族包括KRAS、NRAS和HRAS，它们是具有GTP酶活性的GTP结合蛋白。KRAS 突变存在于约 25% 的肺腺癌和 5% 的肺鳞状细胞癌中，并且在吸烟者中更为常见 [47]。但对于RAS突变位点，目前还没有有效的抑制剂。BRAF 突变是 RAS 的下游信号靶标，在有吸烟史的人群中也更为常见。肺腺癌的突变率约为6%，肺鳞状细胞癌的突变率约为4%。常见的突变位点包括 、 、 等 [48] - 49]。BRAF 基因编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过磷酸化 MEK 和激活下游 ERK 信号通路介导肿瘤发生和发展。目前的 BRAF 抑制剂是 () 和 ()。在一项 I/II 期研究中，达拉非尼用于既往治疗的 BRAF 基因突变患者，ORR 为 54%，最长缓解持续 49 周，耐受性良好[50]。在另一项涉及 78 名突变患者的临床研究中，单独使用 () 的总体缓解率 (ORR) 为 32%；在一项随机研究中，口服 MEK 抑制剂 () 与单独化疗相比，化疗用于 KRAS 突变的非小细胞肺癌患者。单独使用 () 的总体缓解率 (ORR) 为 32%；在一项随机研究中，口服 MEK 抑制剂 () 与单独化疗相比，化疗用于 KRAS 突变的非小细胞肺癌患者。单独使用 () 的总体缓解率 (ORR) 为 32%；在一项随机研究中，口服 MEK 抑制剂 () 与单独化疗相比，化疗用于 KRAS 突变的非小细胞肺癌患者。

3.3.5 RET易位 RET受体由原癌基因c-ret编码，是一种酪氨酸激酶受体，包括胞外域、跨膜域和胞内域。RET蛋白的主要配体属于胶质源性神经营养因子（cell line-，GDNF）家族，包括GDNF和. RET受体是细胞表面复合物的一部分，它与GDNF家族受体α的共同受体结合以结合GDNF家族成员。RET受体与配体结合后，通过形成RET-同源二聚体激活激酶结构域，导致胞内结构域自磷酸化，进而激活RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT、JNK等信号通路.

RET基因可与易位如、、、、等基因融合，在肺腺癌患者中的发生率约为1%[52-54]。在不吸烟的年轻患者中，RET 基因突变率可达 7% 至 17% [54]。目前的临床 RET 抑制剂包括卡博替尼 ( )、凡德他尼 ( )、舒尼替尼 ( )、波纳替尼 ( ) 和瑞戈非尼 ( )。

3.4 免疫疗法

近年来，随着对肿瘤相关免疫反应和免疫逃避机制认识的不断深入，新的免疫治疗方法不断涌现，如肿瘤疫苗、单克隆抗体等。黑色素瘤相关抗原疫苗、脂质体疫苗、疫苗、-L、-EGF疫苗等药物已在初步临床研究中证明有效。近期一系列II/III期临床研究证实，免疫检查点抑制剂药物如程序性凋亡蛋白-1（-1，PD-1）/程序性凋亡蛋白配体-1（-1），PD-L< @1） 抗体, , , 和 CTLA-4 (4） 抑制剂, 如, 具有更好的疗效, 提高患者的生活质量,

4 展望

新型靶向治疗药物和免疫治疗药物的出现，为肺癌的治疗（尤其是）提供了更多的选择，但也带来了更大的挑战，比如如何解读众多的I-III期临床研究；如何合理应用化疗、靶向治疗、免疫治疗——何时序贯、交替或联合治疗；如何选择合适的治疗策略，最大限度地提高患者生存率，提高生活质量，这些问题有待我们在临床工作中不断探索和总结。