LORLATINIB可用于治疗CLIP1-LTK融合阳性肺癌患者?

2020年第一版非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新兴靶点MET、RET、HER2,另外还有肿瘤突变负荷(TMB)。

  近期,在Nature发表的一篇研究中,日本研究人员发现了非小细胞肺癌新靶点:CLIP1-LTK.一例携带CLIP1-LTK的非小细胞肺癌患者接受劳拉替尼治疗后,取得了不错的疗效。

  肺癌新靶点CLIP1-LTK被发现

  CLIP1-LTK基因融合的发现主要靠2013年建立的“亚洲肺癌基因组监测平台”(LC-SCRUM-Asia),这个平台一直在探索非小细胞肺癌患者新的基因突变。为了寻求新的基因突变,日本研究人员在LC-SCRUM-Asia平台中,对已知的基因突变均呈阴性的非小细胞肺癌患者进行全转组测序(WTS)。

  分析的75份样本中,研究人员在一例患者中识别到染色体12q24上的CLIP1和染色体15q15上的LTK的框内融合转录本。为了明确CLIP1-LTK蛋白的转录本存在于该患者的肿瘤中,研究人员通过RT-PCR技术、Sanger法测序法、分解荧光原位杂交(FISH)分析得到了最终证实。为了了解CLIP1-LTK融合在肺癌基因突变的概率,研究人员通过RT-PCR检测了LC-SCRUM-Asia中的572个肺癌样本。其中,30例小细胞肺癌的CLIP1-LTK融合检测结果均为阴性,542例非小细胞肺癌中,有2例CLIP1-LTK融合阳性患者,约占NSCLS中的0.4%。这三个CLIP1-LTK融合阳性的肺癌,在组织学上均为肺腺癌,都有吸烟史,并且其他已知的致癌驱动基因均为阴性,这也表明CLIP1-LTK融合与其他确定的致癌基因是相互排斥的。

  发现了CLIP1-LTK融合阳性的患者,就需要进行相应的治疗。第一例发现的CLIP1-LTK融合阳性患者,在进行4个周期培美曲塞、卡博、帕博利珠单抗一线治疗后,肿瘤缩小。但随后的培美曲塞和帕博利珠单抗维持治疗,肺癌和转移灶肿瘤较前增大。患者肿瘤ctDNA的WTS和Sanger测序显示CLIP1-LTK融合,LTK重排通过FISH确认。LTK和ALK在各自的激酶结构域中具有近80%的相似性,临床前研究数据显示,第三代ALK-TKI类药物劳拉替尼对CLIP1-LTK融合的抑制效果最好。患者在充分了解劳拉替尼的研究结果,受益点和风险点,同意进行LTK靶向治疗。该患者每天服用100mg的劳拉替尼一次,2个月和5个月的CT图像显示原发肿瘤和转移肿瘤均有缩小。全身PET扫描显示,原发肿瘤和转移对劳拉替尼治疗均有反应。结果表明,携带CLIP1-LTK融合基因的NSCLC患者可能从劳拉替尼治疗获益。

  日本研究团队是基于日本人群样本,而中国人群与日本人群基因特征相似性高,中国非小细胞肺癌患者也有可能存在CLIP1-LTK融合。虽然CLIP1-LTK基因突变只是0.4%的比例,但中国患者基数庞大,吸烟人群众多,还是有相当一部分人群有CLIP1-LTK基因突变。相信在不久的将来,国内研究团队也能开展非小细胞肺癌患者CLIP1-LTK基因突变的相关研究,让这些罕见基因突变患者得到更多治疗方案。

  劳拉替尼(lorlatinib)是一种多靶点蛋白激酶抑制剂(TKI),分别在ALK、ROS激酶活性异常的肺癌患者中有临床疗效。劳拉替尼专门开发用于抑制对其他ALK抑制剂耐药的ALK基因突变,并可穿透血脑屏障。劳拉替尼是第三代”ALK / ROS1突变的肺癌靶向药。劳拉替尼用于治疗接受第一代ALK抑制剂克唑替尼及至少一种其他ALK抑制剂治疗转移性疾病后病情进展的患者;接受第二代ALK抑制剂阿来替尼或塞瑞替尼一线治疗转移性疾病后病情进展的患者。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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