Vismodegib治疗儿童和成人复发性SHH髓母细胞瘤的临床结果如何?

  本研究是在一项1期临床研究(PBTC-025)的基础上开展的,此项研究建议维莫德吉的剂量为150mg/d(体表面积0.67~1.32m2)或300mg/d(1.33-2.5m2)。PBTC-025共有3名MBSHH和13名非MBSHH患者接受推荐剂量治疗,因非MBSHH患者均无疗效,故PBTC-032仅纳入9名符合条件的MBSHH患者,共计12名。PBTC-025B共入组31名患者,符合条件的MBSHH患者共20名,非MBSHH患者共9名。

  本研究的疗效评价标准是客观反应率,即维持CR或PR的时间在8周以上。对PBTC-025B,PR的定义为肿瘤最大径之和减小至少30%,而PD的定义为肿瘤最大径之和增加20%以上。对PBTC-032,PR的定义为肿瘤最大径之和减小至少50%,而PD的定义为肿瘤最大径之和增加25%以上。分子生物学研究利用FFPE样本进行,通过荧光原位杂交技术鉴定PTCH1、PTEN、GLI2、染色体17p和MYCN的拷贝数改变。利用IHC技术鉴定p53的表达。另外,对8例冻存肿瘤组织(有种系DNA匹配)进行全外显子组测序。其中2例是第一次手术标本,3例是维莫德吉治疗前标本,3例是治疗无效复发后手术标本。

  共有3名成人患者和1名儿童患者获得客观缓解,均为MBSHH患者,另有5例成人患者和3例儿童患者出现影像学缓解(出现客观缓解但未能维持至下一次影像学评估),但缓解程度与疗效持续时间无关。在PBTC-025B研究中,MBSHH患者的PFS较非MBSHH患者长且有统计学意义,而儿童患者中此项指标无统计学差异。维莫德吉耐受性较好,无患者因不良反应退出,儿童患者未出现骨骼系统和口腔的不良反应。

  分子生物学研究显示,MBSHH组中PTCH1缺失与较长的PFS有关,而p53弥漫阳性染色患者PFS较短。未发现PTEN/10q缺失、17p缺失或p53表达缺失与疗效相关。非MBSHH组中未发现分子标志与疗效的关系。

  对8例患者进行的全外显子组测序显示,有2例客观缓解(此处为影像学缓解)的患者存在SMO上游基因的突变。另有3例存在PTCH1突变的患者,其中1例为种系突变(提示Gorlin综合征),此患者同时患有基底细胞癌(提示Gorlin综合征)。另有4例治疗无效的患者存在SMO下游基因的突变,其中3例存在SUFU突变:成人患者025B-11和025B-14同时存在PI3K通路基因的突变,025B-14存在TP53突变。儿童患者032-5存在SUFU种系突变(提示Gorlin综合征)。另有1例患者存在GLI2扩增。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:维莫德吉(VISMODEGIB)治疗SHH型髓母细胞瘤安全可行吗?

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