VELIPARIB联合放疗治疗弥漫性脑桥胶质瘤的疗效

  维利帕尼是一种新型的强效PARP-1和PARP-2抑制剂。有研究确认新诊断的弥漫性桥脑胶质瘤患者的Ⅱ期推荐剂量维利帕尼联合放疗。放射治疗后,维利帕尼与替莫唑胺联合用药在先前确定的剂量下是可以耐受的。

  弥漫性桥脑胶质瘤患者临床治疗较困难,放疗仍然是重要的治疗手段,2年生存率低于10%。弥漫性桥脑胶质瘤以往根据影像学诊断,随着分子病理的进步,通过对肿瘤组织样本的分析,发现大多数弥漫性桥脑胶质瘤存在H3F3A或HIST1H3B突变。

  此外,研究表明,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)在儿童胶质母细胞瘤(GBM)和弥漫性桥脑胶质瘤中的表达和/或活性升高,因此确定PARP是一个新的治疗靶点。此研究目的是:1)评估维利帕尼同时放射治疗的推荐第2阶段剂量(RP2D);2)评估维利帕尼在放疗期间的药代动力学(PK)参数;3)评估患者内TMZ剂量增加的可行性;4)描述方案治疗的毒性;与历史序列比较,估计总体生存分布。在1级剂量(50 mg/㎡)治疗的6名患者中,1名出现2级颅内出血,3名患者在3级剂量(85mg/㎡)下出现DLTs(2例黄斑丘疹和1例神经症状恶化)。中位随访时间为6.3个月(0.7-41.5个月)。一年的OS估计值分别为37.2%(SE 7%)和5.3%(SE 3%),而历史对照组的一年OS为45.6%(SE,4.3%)。在50例可评估的II期患者中有7例(14%)和140例历史对照患者中的18例(13%)观察到部分反应。

  维利帕尼的药代动力学与成年人的PK呈线性关系。所有剂量水平的平均表观清除率(CL / F),终末半衰期(t1 / 2)和表观分布体积(Vd / F)均相似。在先前的1trial阶段,以15、20和25 mg / m2 BID剂量接受维利帕尼治疗的患者的平均清除率分别为14.6、10.8和10.9 L / m2 / h1.这些结果与在较高剂量水平(50、65和80 mg / m2 BID)下在当前研究中观察到的清除率(16.1、12.0和15.8 L / m2 / h)相当,并且是从大量人群药代动力学研究得出的结果。成人患者(20.9 L / h,或大约12.1 L / m2 / h,调整为1.73 m2的典型BSA)。

  基于临床前研究表明,veliparib增强了TMZ和放射治疗的疗效,我们启动了veliparib和放射治疗的Ⅰ/Ⅱ期试验,随后是veliparib和TMZ治疗。虽然新的联合疗法一般是可以忍受的,但与当代PBTC历史系列相比,这种策略未能提高生存率。对于本试验的患者而言,PBMCs的PAR降低程度与生存无关;PAR减少在PBMCs或其他替代标记的PARP抑制反映肿瘤内效应和/或与临床结果相关仍有待探索。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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