非小细胞肺癌难治型或奥希替尼耐药

非小细胞肺癌难治或奥希替尼耐药怎么办？许多第三代EGFR抑制剂大放异彩

ESMO 2021

2021年9月16日至21日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）将以在线会议的形式召开。本次会议代表了肿瘤学学术界的极高水平。来自世界各地的肿瘤相关专业人士参与其中，共同探讨最新、最重要的肿瘤研究进展。

奥希替尼（，AZD-9291)，又名，是当之无愧的划时代靶向药物。作为首款第三代EGFR抑制剂，奥希替尼凭借一药之力，EGFR突变的非小细胞肺癌分为两种——奥希替尼可治疗，奥希替尼难治。

前者包括最常见的EGFR突变亚型、第一代和第二代耐药突变，以及一些罕见的EGFR突变亚型，后者包括耐药后EGFR与其他基因的一些共突变，以及EGFR。“硬骨”外显子20插入突变()等。

此后，非小细胞肺癌EGFR抑制剂的研究也分为两大方向：走奥希替尼的“老路”，寻找新的提高疗效或其他方面的第三代EGFR抑制剂，并聚焦在研究 新一代药物放在“征服”适应症“奥希替尼难治”的部分。

经过仔细梳理，我们发现在这次ESMO大会上，奥希替尼和EGFR突变型非小细胞肺癌相关的研究和新药绝对可以称得上是星光熠熠。

“防御战”还是挑战“全能者”？“奥希替尼+”项目不断涌现

尽管取得了许多成就，但奥希替尼的潜力仍未得到充分发挥，在许多新的研究中仍然很常见。

01、阿法替尼序贯奥希替尼：亚洲患者总生存期42.3个月

亮点：阿法替尼和奥希替尼的“2+3”序贯治疗方案，包括67%的亚洲患者

据说“1/2+3”序贯方案治疗EGFR突变型非小细胞肺癌有效，但实际应用效果如何？不断有新的研究证明了这一点。

在这项全球性研究中，高达67%的亚洲患者被纳入，这对中国患者具有很大的参考价值。总体而言，患者的中位治疗时间为27.7个月，中位总生存时间为36.5个月；亚洲患者生存时间更长，达到42. 3个月！相比之下，非亚洲患者只有31.3个月。

EGFR抑制剂真是名副其实的“上帝给东方人的礼物”。

但这次试验也证实了另一点：患者接受奥希替尼治疗后，从停药到死亡的中位时间仅为5.0个月。

从本次试验开始，我们希望大家带着疑问来回读——在奥希替尼之后，还有哪些药物可以挽救EGFR突变的非小细胞肺癌患者的生命？

02、奥希替尼单药对比奥希替尼+贝伐珠单抗

亮点：在日本中心进行测试。奥希替尼也需要“伙伴”吗？单一药物或“双靶向”组合哪个更好？

与免疫检查点抑制剂（免疫+抗血管）联合方案相比，靶向药物作为单药使用的仍较多。靶向+靶向（抗血管）这样的“双靶向”方案能否在实际应用中为患者带来更明显的益处？

日本专家报道的这项研究将奥希替尼单药治疗与奥希替尼+贝伐单抗（一种靶向药物，一种抗血管生成抑制剂）进行了比较，后者限制了鳞状非小细胞肺癌患者的晚期无效。

结果显示，接受奥希替尼+贝伐珠单抗治疗的患者中位无进展生存期为22.1个月，总缓解率为82%，接受奥希替尼单药治疗的患者发生3~4级不良事件，中位无进展生存期为20.2个月，总缓解率为86%，3~4级不良事件发生率为48%。

这个数据确实有点遗憾。奥希替尼 + 贝伐珠单抗没有显示出优势。高级别不良事件发生率增加，缓解率下降。研究人员表示，至于无进展生存期的差异，它未能显示无进展生存期的改善。

简而言之，贝伐单抗可能不是奥希替尼的理想搭档，让我们继续下一个。

03、奥希替尼+沃利替尼：奥希替尼耐药后MET异常的“解决方案”

亮点：来自一个著名的试验，“奥希替尼+”用于解决奥希替尼的耐药问题。

之前，我们多次提到该试验，认为这是一次真正将靶向治疗的“个性化”发挥到极致的临床试验。

本研究主要针对对第三代EGFR抑制剂奥希替尼耐药的患者。在研究中，所有接受检测的奥希替尼耐药患者将再次接受基因检测，并根据检测结果给予治疗。

例如，如果患者的耐药表现为 MET 扩增，那么他们将接受奥希替尼 + （国内 MET 抑制剂）的方案。从公开数据来看，该方案的效果相当不错。

在测试的 20 名患者中，可以评估 17 个病灶。这些患者的总体反应率为41%，疾病控制率为82%；此外，3级及以上不良事件发生率为30%，3例患者（15%）因不良事件停止联合方案，但无因不良事件死亡。

基于本次试验的成功尝试，研究人员表示，该试验正在对这种药物组合进行进一步探索。

除了奥希替尼+沃利替尼，奥希替尼+吉非替尼（治疗EGFR突变）、奥希替尼+舍帕替尼（治疗RET突变）等亚组试验也在进行中。

04、 大剂量奥希替尼治疗：缓解率27%，不理想

亮点：在新药获批前，患者能否以同样的方式尝试？

除了 MET 和 RET 等异常外，还有一种 EGFR 突变亚型确实让医生和患者头疼。此类患者被认为不太可能从包括奥希替尼在内的 EGFR 抑制剂治疗中获益，缓解率为 0-28%，第一代和第二代药物治疗的中位无进展生存期在 3 个月内。

这项荷兰试验使用高剂量奥希替尼 (160 mg) 治疗 EGFR 阳性和阴性晚期非小细胞肺癌患者。总共测试了24名患者。结果总缓解率为27%，其中临床完全缓解1例；中位无进展生存期5.5个月，中位缓解持续时间8.2个月，中位总生存期15.8个月。治疗期间，21%的患者需要减少治疗剂量。

虽然剂量有所增加，但27%的缓解率仍与其他报道相近，不良事件发生率也相近，并不理想。对于患者来说，目前更好的选择是除了已获准在国外上市的两种药物之外，再参与临床试验。

奥希替尼以外的明星闪耀：第三代EGFR抑制剂的诞生

当然，除了奥希替尼的“中”外，还有很多第三代EGFR抑制剂药物在相同或不同适应症中也创造了优异的成绩。

01、 沃美替尼治疗：缓解率有望达到70%

亮点：作为第三代EGFR抑制剂，治疗效果更显着，目前疾病控制率100%！

沃美替尼()是国内已上市的第三代EGFR抑制剂。该药物治疗EGFR突变型非小细胞肺癌的临床试验公开招募已久。在本次 ESMO 会议上，研究人员披露了初步数据。

队列 1 中的 10 名患者都接受了至少一项评估。截止2021年4月30日，目前中位治疗时间3.5个月，其中7人实现临床部分缓解！5名患者已确认缓解，2名患者正在等待进一步确认。

10 名患者均观察到靶病灶减少，范围从 3% 到 72.3%。目前疾病控制率高达100%！

作为初步研究结果，70%和100%可以说是相当令人鼓舞的，他们在这个适应症上有很强的超越奥希替尼的潜力。这项临床试验仍在招募中。有需要的患者可联系全球肿瘤学家网络医疗部了解详情，或将病历和联系方式发送至招聘中心邮箱（）进行申请。

02、阿米替尼治疗：中位总生存期30.2个月

亮点：试验最终结果，中位总生存时间为30.2个月。

阿美替尼（）是另一种已在中国上市的国产第三代EGFR抑制剂。本次公开了阿美替尼治疗第一代和第二代EGFR抑制剂耐药突变患者的长期随访试验结果。

结果显示，经过34.5个月的随访，患者的中位总生存期固定为30.2个月，24个月生存率为57.@ > 5% ; 此外，33.6% 的患者在疾病进展后仍选择使用阿美替尼。

“后奥希替尼时代”：新药逆袭，突破耐药“壁垒”

如前所述，这种EGFR突变亚型的患者对第一代、第二代和第三代EGFR抑制剂不敏感，反应率低至0-28%，反应时间不到3个月，甚至奥希替尼时面对这个“壁垒”，我有些虚弱。目前，成功突破这一“壁垒”的两款新药今年刚刚获批，（JNJ-6372)和（TAK-788)）。

当然，这两种新药不仅适用于适应症，治疗其他奥希替尼耐药突变的临床试验也在进行中。

01、JNJ-6372治疗奥希替尼耐药

亮点：-2和-2试验均验证了JNJ-6372联合第三代新药治疗奥希替尼耐药患者的效果。

根据试验结果，JNJ-6372单药治疗奥希替尼耐药患者（其中85%为EGFR/MET共突变耐药），总体缓解率为19%，中位缓解持续时间5.@ >9 个月；而JNJ-6372+治疗（其中38%为EGFR/MET共突变耐药），总体缓解率为36%，中位缓解持续时间7.1@>6个月。

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-2试验评估了JNJ-6372+治疗奥希替尼+铂双药化疗后疾病进展患者的疗效。目前公布数据的队列A中的患者均为EGFR或突变，治疗线数一般为3至4线，其中包括一些已经治疗超过5线的“严重预处理”患者。

目前公布的缓解率为32%，严重预处理患者的缓解率为13%。

02、TAK-788处理：完全超越其他方案

亮点：TAK-788 治疗接受铂类化疗患者的真实世界研究数据。与其他EGFR抑制剂、免疫、化疗+免疫等方案相比，TAK-788具有显着优势。

该研究包括 164 名接受过铂类化疗的患者。其中一些患者接受了 TAK-788 治疗，其他患者接受了其他 EGFR 抑制剂（20%）和免疫检查点抑制剂治疗。(40%) 或免疫/靶向 + 化疗组合 (40%) 进行治疗。

结果显示，TAK-788治疗的总缓解率为35%，中位无进展生存期为7.3个月，中位总生存期为24.0个月；而其他方案治疗的总缓解率为12%，中位无进展生存期为3.3个月，中位总生存期为12.4个月。差异是巨大的。

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奥希替尼之外的世界：罕见EGFR突变患者选择什么计划

在没有特定药物可供选择的情况下，EGFR罕见突变患者采用哪些治疗方案，效果如何？这几次试验已经告诉了我们答案。

01、EGFR抑制剂治疗罕见EGFR突变的效果如何？

在日本研究人员报告的一项研究中，统计了 246 名患者的数据。

其中，选择阿法替尼（第二代EGFR抑制剂）的患者中有56%为一线治疗，41%为第一代EGFR抑制剂，2%为奥希替尼，1%为其他联合方案；一线患者的中位治疗持续时间为10.4个月。

在EGFR抑制剂二线患者中，阿法替尼占21%，第一代EGFR抑制剂占38%，奥希替尼占40%。

一般来说，患者的中位总生存期为24.4个月，总缓解率为43%。

一般来说，和常见的突变称为EGFR，其他7%～23%的突变亚型称为罕见突变。罕见突变包括EGFR抑制剂疗效较差的突变，以及一些疗效较好的亚型。

02、阿法替尼治疗罕见EGFR突变的效果如何？

另一项统计了1023名患者的研究是根据患者的不同亚型，计算了第二代EGFR抑制剂阿法替尼的作用。

结果表明，这些亚型的疗效差异很大。其中， 和 是疗效相对较差的亚型。中位治疗失败时间为4.7个月和5.7个月，缓解率为26.2%和27.2%；罕见突变中较敏感的亚型可治疗16个月以上，缓解率达70%以上。

03、患者接受什么治疗

根据英国、法国、德国、意大利、西班牙等国完成的统计分析和研究结果，患者接受的一线治疗选择最多，包括奥希替尼（27%）和阿法替尼（17%）。）和吉非替尼（10%），都属于EGFR抑制剂。

二线选择更为复杂，包括奥希替尼（26%）和含卡铂的化疗（26%）。此外，多西他赛、厄洛替尼和最佳支持治疗也占7%。

临床试验是一种选择，但还不够流行。希望大家多多关注。

04、接受免疫治疗的患者效果如何？

一项荟萃分析，结合多项研究的结果，得出了结论。

对于EGFR患者，二线及以上免疫检查点抑制剂治疗的总体缓解率在0~14.3%范围内。在总共91名患者中，只有2名患者达到临床缓解。大多数试验的缓解率为零。

如果看疾控率，会稍微高一点，大致在23.8%~30.0%范围内；中位无进展生存期为2.3~4.0个月。

一般而言，免疫单药治疗对于患者的二线或晚期治疗都不是一个好的选择。这进一步强调了这些患者迫切需要一些新的治疗方案，例如临床试验，以打破这种治疗困境。