达拉非尼他芬那联合曲美替尼对胶质瘤患者有显著的临床获益?

  2021美国癌症研究协会(AACR)虚拟会议上展示的2期ROAR研究(NCT02034110)结果表明,达拉非尼(dabrafenib,Tafinlar)联合曲美替尼(trametinib,Mekinist)治疗BRAF V600E突变型低级别和高级别胶质瘤患者时,能够对MAPK通路进行双重抑制,具有持久的临床受益。

  BRAF基因作用于MAPK信号通路,影响细胞分裂分化,BRAF变异在许多肿瘤中常有发生,最常见的突变为V600E;达拉非尼是一种靶向BRAF变异的抑制剂,可用于BRAF V600E基因突变型肿瘤的治疗。MEK属于双重特异性激酶,通过磷酸化激活下游的ERK,引发一系列的生物学功能;曲美替尼是一种MEK抑制剂,通过作用于MEK蛋白影响MAPK通路,从而抑制癌细胞增殖。“BRAF V600E是一种可操作的驱动突变,应作为对胶质瘤患者的常规检测,而达拉非尼和曲美替尼为该类患者提供了良好的治疗选择”,博士说道。

  ROAR是一项达拉非尼联合曲美替尼用于治疗罕见BRAF V600E突变阳性癌症患者的非随机、开放标签篮式研究。该研究纳入37例胶质瘤患者,其中根据世界卫生组织(WHO)的标准,13例1级或2级胶质瘤患者被分配至低级别胶质瘤队列(LGG队列),24例 3级或4级胶质瘤患者被分配至高级别胶质瘤队列(HGG队列)。另外,研究还将21例高级别胶质瘤患者纳入扩展队列。

  患者接受每日两次达拉非尼(剂量150 mg)给药和每日一次曲美替尼(剂量2 mg)给药,直至出现不可接受的毒性、疾病进展或死亡。HGG队列的中位随访时间为12.7个月,LGG队列的中位随访时间为32.2个月。主要终点为研究者评估的客观缓解率(ORR),次要终点包括无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DOR)和总生存期(OS)。按照神经肿瘤学缓解评估(RANO)标准对每个队列的最佳总体缓解率进行评估。

  对于HGG队列,研究者评估的ORR为33%(95%CI,20.0%-49.0%),其中完全缓解率为7%,部分缓解率为27%;中位DOR为36.9个月(95%CI,7.4-44.2),24个月DOR率为68.8%(95%CI,36.4%-87.1%)。研究者评估的生存分析数据显示,中位PFS为3.8个月(95%CI,1.8-9.2),中位OS为17.6个月(95%CI,9.5-45.2);6个月、12个月和24个月PFS率分别为42.2%(95%CI,27.3%-56.3%)、34.7%(95%CI,20.9%-49.0%)和24.8%(95%CI,13.0%-38.6%);6个月、12个月和24个月OS率分别为78.2%(95%CI,62.3%-88.0%)、60.1%(95%CI,43.3%-73.4%)和41.8%(95%CI,26.3%-56.5%)。

  对于LGG队列,ORR为69.0%(95%CI,38.6%-90.9%),其中完全缓解率为8%,客观缓解率为46%;未达到中位DOR,估计的24个月DOR率为76.2%(95%CI,33.2%-93.5%)。生存分析数据显示,未达到中位PFS和中位OS;6个月、12个月和24个月PFS率分别为84.6%(95%CI,51.2%-95.9%)、69.2%(95%CI,37.3%-87.2%)和52.7%(95%CI,23.4%-75.5%);6个月、12个月和24个月OS率分别为92.3%(95%CI,56.6%-98.9%)、83.9%(95%CI,49.4%-95.7%)和83.9%(95%CI,49.4%-95.7%)。

  博士还展示了HGG队列的事后疗效分析结果,即青少年等年轻患者的疗效结局优于年长患者。具体而言,22例患者被纳入年轻患者小组,≥40岁的23例患者被纳入年长患者小组,ORR分别为50%(95%CI,28.2%-71.8%)和17%(95%CI,5.0%-38.8%)。此外,年轻患者小组的中位无进展生存期和总生存期分别为18.5个月(95%CI,5.5-41.4)和45.2个月(95%CI,17.9-未达到),对应的年长患者小组分别为1.7个月(95%CI,0.9-2.5)和8.7个月(95%CI,3.7-11.7)。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:达拉菲尼/达拉非尼(TAFINLAR)联合曲美替尼能有效治疗难治性黑色素瘤?

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