奥希替尼耐药后的应对策略（一）：靶向治疗

第三代靶向药物奥希替尼出现耐药：我该怎么办？

靶向治疗的出现被认为是肺癌治疗的里程碑事件。与传统治疗方法相比，针对EGFR、ALK等基因突变的靶向药物可以显着延长患者的PFS（无进展生存期）。药物管理的变化也减少了患者往返医院的旅行，从而改善了生活质量并减少了与治疗相关的不良反应。山东第一医科大学第三附属医院肿瘤内科刘朴祥

增长最快的EGFR抑制剂已更新至第三代。奥希替尼作为代表药物，创造了EGFR-TKI历史上最长的中位PFS（18.9个月）和最长的中位OS（38.6个月），无疑是一个新的肺癌治疗史上的高峰。

但就目前的靶向药物而言，几乎肯定会出现耐药性，奥希替尼也不例外。

发表在《 of 》（下）的一篇综述详细讨论了奥希替尼耐药的机制，总结了目前奥希替尼耐药后的应对策略（以下简称“综述”）。今天就带你了解一下，奥希替尼耐药了怎么办？

四种不同类型的耐药性

EGFR-TKI耐药患者的临床表现是肿瘤进展。 《综述》将进展分为四种类型：缓慢进展或快速进展、寡进展或全身进展。不同类型的进展有不同的治疗选择。

进展缓慢：体内一处或多处病变进展非常缓慢。几厘米的肿瘤，半年只长出十分之几厘米。如果是这种情况，可以继续使用奥希替尼。对于脑转移患者，如果进展时脑部病灶仍得到控制，可考虑化疗联合奥希替尼。回顾性数据表明，铂类化疗联合奥希替尼具有可控的安全性。

：患者在接受靶向药物治疗的过程中，出现单个或少数病灶的局部进展。例如，有新的骨转移，或小脑转移。可以考虑继续进行靶向治疗，同时对进展的局部区域加一点干预，比如骨转移的放疗和脑转移的伽玛刀。

快速进展：患者出现全身性、多发性、快速进展。这些疾病的进展最危险，预后最差。一般建议停用原靶向药物，患者需要再次进行活检。根据活检的耐药原因给予针对性治疗。

在奥希替尼耐药后，建议重新评估组织，包括下一代 DNA 测序 (NGS)、基于 RNA 的融合检测和用于 MET 扩增的 FISH（如果 NGS 不包括对拷贝数增益的评估）。如果组织不可用，则可以考虑循环肿瘤 DNA 分析（也称为液体活检），但液体活检不提供组织学，不如组织检测敏感，并且可能无法准确识别耐药机制西替尼。

奥希替尼对这些选项有抗药性

目前，奥希替尼的耐药机制主要分为四类：包括EGFR通路突变、旁路激活、组织学转化和不明原因的耐药机制。

EGFR通路突变：EGFR突变、减少或消失、EGFR扩增等

绕过激活：HER2和MET扩增、RAS-MAPK激活、PTEN缺失、激活突变等

组织学转化：小细胞肺癌转化、上皮-间质转化、大细胞肺癌和鳞状细胞转化等。

同时一线使用奥希替尼和二线使用奥希替尼的机制不同，耐药机制明确，出现问题时可以选择合适的治疗方法。

不同奥希替尼治疗线的耐药机制比较

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获得对 EGFR 通路的耐药性：

突变是奥希替尼获得性耐药的主要机制，同样，突变也发生在第20外显子，抑制奥希替尼与EGFR的结合，从而抑制靶向药物的活性。研究发现有两种类型的突变，顺式和反式。

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对于绕过激活：

在没有EGFR突变的难治性非小细胞肺癌中，有大量额外酪氨酸激酶受体基因（如c?MET、HER2、FGFR等）发生突变或扩增的报道，旁路激活EGFR下游信号通路，引起EGFR-TKI耐药，因此第三代TKI可与旁路通路和下游通路的突变基因抑制剂联合产生新的治疗效果。

如MET抑制剂萨沃利替尼、Her2抑制剂阿法替尼、曲妥珠单抗？ DM1，BRAF抑制剂达拉非尼。研究表明，三代EGFR-TKI耐药后，对于MET扩增的患者，在96%的二线及以上奥希替尼进展患者和52%的脑转移患者的情况下，使用奥希替尼+有效率为 30%，PFS 为 5.4 个月。

联合治疗用于克服相关突变基因介导的耐药，可能是逆转TKI耐药的新策略。因此，也提醒患者奥希替尼耐药后需要进行基因检测。确定耐药机制后制定适当的用药策略。

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对于组织学转化：

15%一线奥希替尼耐药患者发生组织学转化，即非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，转化后的小细胞肺癌与第一代TKI原EGFR突变相同仍然保留。

因此，对于小细胞肺癌转化引起的奥希替尼耐药患者，EP化疗仍是一种选择。

2019年发表的一项研究报告了奥希替尼耐药后中国肺癌患者的治疗现状。研究表明，奥希替尼耐药后接受化疗的患者总生存期优于未接受化疗的患者。周期（OS）更长。化疗仍然是局部转移患者不可错过的治疗方法。

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其他治疗策略：

1、免疫疗法

免疫疗法是治疗晚期疾病的又一突破。基于研究数据和临床经验，EGFR突变患者很少采用免疫单一疗法，尽可能选择临床试验入组或化疗，尤其是PD-L1低表达患者。

但最新的临床研究表明，EGFR突变的肺癌患者不应错过免疫治疗。

该研究招募了 EGFR 和 ALK 突变阳性的患者。 2018年ESMO-ASIA会议进一步公布了本研究中EGFR突变患者的探索性分析结果，提示阿特珠单抗+化疗+贝伐珠单抗与阿特珠单抗+化疗或化疗+贝伐单抗相比，单克隆抗体的疗效显着提高，且具有过去接受过EGFR靶向治疗仍可受益于四药联合治疗。详情请点击：改变天空！突变阳性肺癌患者不要错过PD-1治疗，靶向联合免疫可增强抗癌疗效！

2、联合靶点：抗血管生成药物

以往已有多项第一代EGFR-TKI研究联合抗血管生成药物贝伐单抗一线治疗晚期EGFR突变，称为A+T方案，其疗效已被日本两项临床试验（研究和研究）证实。

在 2019 年 ASCO 大会上发布的奥希替尼联合贝伐单抗的研究也证实，该方案可以延长晚期 EGFR 突变患者的无进展生存期 (PFS)。

3、肺癌脑转移

具有 EGFR 突变的患者发生脑转移的风险更高，试验中大约 20% 的患者在治疗期间发生 CNS（中枢神经系统）转移。研究表明，奥希替尼在治疗EGFR突变阳性的软脑膜转移患者中显示出非常有希望的效果。同时，双剂量奥希替尼安全性好，不良反应可控。但纳入研究的患者是第一个使用奥希替尼的患者，目前尚无研究证明标准剂量80mg治疗脑部进展可以克服脑部进展。

4、新靶点，新药

JNJ-372是一种双特异性抗体药物，可同时靶向EGFR和MET蛋白。

2019年，ASCO报道了一项针对EGFR和MET突变疗效的I期临床研究：该研究纳入了108例治疗后EGFR突变晚期（包括敏感突变、外显子20插入突变和其他罕见突变）的患者。用 JNJ-372 治疗的细胞肺癌患者。结果显示，58例奥希替尼耐药患者中有16例达到部分缓解，总体缓解率为28%（16例部分缓解患者中：8个突变，3个MET扩增，5个其他）。

HER3几乎在所有肿瘤中都有表达，U3-1402的疗效已在具有多种EGFR-TKI耐药机制的患者中观察到，包括EGFR、MET扩增、HER2突变、BRAF融合和突变。 U3-1402是一种靶向HER3的“抗体偶联药物”（ADC）。

会议上公布了 U3-1402 的 I 期研究结果。在入组的 56 名患者中，51 名接受了铂类化疗，49 名接受了奥希替尼。接受U3-1402治疗后，中位治疗时间3.5个月，中位随访时间5.4个月。资料显示，总有效率25%，疾病控制率达70%。