EGFR靶向治疗是肿瘤精准治疗最成功的的典范之一

EGFR靶向治疗是精准肿瘤治疗最成功的例子之一。近年来，随着EGFR靶向药物的更新迭代，进入了多维选药时代。关于序列的争论也越来越激烈。对于EGFR突变的患者，是一/二代耐药后继以三代，还是直接使用三代，哪个更有利？而这一切都在等待该研究（奥希替尼一线研究）总生存期数据的发布，直接对比两种治疗模式的OS。这一结果也在几天后开幕的全球肿瘤学盛会 ASCO 上首次展示。虽然没有成熟的OS结果，包含的摘要报道称，研究人员使用预测模型来预测 OS 结果，并得出结论认为 EGFR 敏感的总突变人群中的最长生存时间再次为奥希替尼的一线获益提供了确凿的证据。此外，ASCO还带来了奥希替尼的其他强大数据，一起来看看吧！

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奥希替尼生存时间碾压一代TKI：即使允许耐药后交叉治疗，5年OS率仍翻倍

第三代TKI奥希替尼与第一代TKI（吉非替尼/厄洛替尼）一线治疗EGFR敏感突变（/）的头对头比较显示，奥希替尼组的中位PFS为1 8.9 个月获胜。然而，备受争议的是，一代序贯三代用药模式的整体PFS更长（10.2+10.1个月），是“1+3”想法更好？我们来看看“1+3”与直接使用3代的生存时间。

在 ASCO 摘要中，研究人员使用数值参数生存模型来预测患者在 5 年的研究随访中的生存率，以探索奥希替尼在当前试验随访之外的长期生存潜力。探索性方法是根据已发布的最佳实践指南，根据观察到的研究 OS 数据和视觉拟合优度测试来评估生存模型。

分析中包括基于最佳拟合参数和治疗作为协变量的生存模型，研究人员估计奥希替尼组的中位 OS 为 41.4 个月，而奥希替尼组为 31.4 个月。第一代 TKI。@0.6 个月。奥希替尼组的 3 年和 5 年生存率分别为 57.3% 和 31.1%，而第一代 TKI 组的 3 年和 5 年生存率分别为组，分别。41.1% 和 15.5%。

重要的是，在研究设计中，第一代 TKI 组进展后呈阳性的患者被允许交叉使用奥希替尼。研究设计模式正好符合大家设想的“1代顺序3代”方案。

在允许交叉用药的前提下，奥希替尼组的5年生存率是第一代TKI的2倍以上（31.1% vs 15.5%）！“1+3”vs直接3代的结果是，3代在一线直接使用中存活时间更长！见下文原文，点击放大。

该研究的最终OS数据将在今年的ESMO大会上公布，值得期待。

先说第二代TKI。虽然阿法替尼或达克替尼的 PFS 也明显优于一代，但二代耐药后的阳性率低于一代，能追随三代的比例也少（也可能是二代反应对后续治疗影响较大），得到的OS数据不如奥希替尼。

上图为EGFR突变与化疗和不同TKI治疗的OS数据的间接比较

此外，奥希替尼也是脑转移患者的首选，今年的ASCO摘要也报道了联合贝伐单抗的疗效。

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ASCO又一记录：奥希替尼联合贝伐单抗治疗脑转移患者，100%有效！

1.脑转移瘤和脑膜转移瘤的单一疗法

在这项研究中，对脑转移患者的疗效进行了分析。奥希替尼组的中位PFS明显优于第一代靶向药物，分别为15.2m vs 9.6m。奥希替尼显示出强大的颅内治疗。

此外，奥希替尼还有效地阻止了脑转移和新的脑病灶的进展。在该研究中，奥希替尼和第一代 TKI 治疗期间脑部进展的发生率为 6% vs 15%，新的脑部病变发生率为 3% vs 7%。

2.奥希替尼联合贝伐单抗提交满分

会议摘要报告了奥希替尼联合贝伐单抗的一线治疗结果。共纳入 49 例晚期 EGFR 突变患者，13 例有脑转移。

总体 ORR（客观缓解率）为 69%，12 个月 PFS 率为 70%。

所有脑转移患者颅内反应均达到PR（部分反应），颅内ORR为100%！仅 17% 的患者出现颅内进展。

奥希替尼联合贝伐单抗的治疗潜力不错，尤其是对脑转移的疗效，可以说是完全攻克了。期待会议的报告。

奥希替尼一线疗效占优，大家一定很担心耐药后怎么治疗？其实一线奥希替尼耐药后的治疗方案其实更简单，而本次ASCO还报道了解决耐药性的新方案，下面将详细介绍。

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奥希替尼耐药的治疗逐渐明朗，成功案例不断，不再是问题

随着近期的不断努力，奥希替尼耐药问题正在被一一攻克。目前普遍的治疗原则是耐药后在奥希替尼的基础上联合新的靶向药物，如奥希替尼联合沃利替尼治疗MET异常，奥希替尼联合第一代TKI治疗单突变等。

1.奥希替尼一线治疗更简单

一线或二线奥希替尼的耐药后治疗有很大不同。对于一线奥希替尼患者，耐药后仍有机会使用第一代TKI。这种使用顺序可以最大限度地发挥药物的益处。奥希替尼的二线使用不能做到这一点，因为耐药机制更复杂，并与其他位点发生共突变。

分析和研究患者的耐药机制。在对一线奥希替尼耐药的 91 名患者中，基因检测分析显示，最常见的耐药机制包括 MET 扩增（15%）和 EGFR 突变（7%）。未发现突变，因为奥希替尼抑制了突变的发生。此外，不存在小细胞肺癌 (SCLC) 或鳞状细胞癌 (SqCC) 转化等复杂疾病。

对于单一突变（无伴发疾病），可采用第一代 TKI 治疗，而 MET 扩增可采用沃利替尼联合奥希替尼治疗。与二线使用奥希替尼相比，常见的机制包括 EGFR 获得性突变（21%）和 MET 扩增（19%），其中 EGFR 获得性突变占优势（15%），顺式结构占优势，临床治疗也比较困难。小编之前总结了耐药性解决方案，大家可以点击下方链接查看。

此外，本次ASCO还报道了奥希替尼和的联合用药。

2.奥希替尼联合克服多种耐药类型

( ) 是一种重组人源化 IgG1 单克隆抗体，可与人表皮生长因子受体 (EGFR) 结合，从而阻断 EGFR 与其配体的结合。本ASCO（摘要号9057）报道了该药联合奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药患者的疗效。

该研究分为 4 个扩展队列：最后 1/2 代 EGFR-TKI 后的阴性和疾病进展；湾。最后 3 代 EGFR-TKI 后的阴性和疾病进展；C。接受第 3 代 EGFR-TKI 后的阳性和最后一次疾病进展；d。先前化疗后的EGFR和疾病进展。

共分析55例患者，1/2代TKI耐药后总体ORR达到29%（有或无突变），中位PFS为4.1个月。第三代 TKI 耐药后发生和共突变的患者的 ORR 为 50%，中位 PFS 为 6.4 个月。具体亚组分析见下表。

最后，看看奥希替尼对罕见突变的影响。

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罕见EGFR突变的治疗和

其中，KCSG-LU15-09研究证明了奥希替尼治疗罕见EGFR突变肺癌的疗效（摘要编号9050）。结果显示总体ORR为50.0% , DCR 为 88.9%。PR 在 7 (77.8%) 突变患者中实现。10 (52.6%)/C/D/S/X突变患者达到PR，3例（37.5%）突变患者达到PR。中位PFS为9.5个月。此外，该ASCO摘要中报道的对奥希替尼耐药的奥希替尼+西妥珠单抗也ORR 为 50%，PFS 为 5.3 个月。

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总结

新一线预计生存时间公布，EGFR突变患者有更多证据合理选择药物。对于单药 TKI，奥希替尼的 OS 最长，是患者的首选。当然，这个操作系统只是一个估计，还需要进一步的证据。希望后续的ESMO大会能给我们带来更精准的OS惊喜。奥希替尼用途广泛，对脑转移和罕见突变有疗效。该药在中国也即将获批一线适应症，预计国内患者将能够直接在一线使用好药，实现利益最大化。

参考：

1.

2. J.-C. 等。在 EGFR-非细胞肺 .2017