破除奥希替尼的耐药魔咒，免疫治疗还是更换靶向药？

然而，狡猾的癌细胞似乎具有抗药性。奥希替尼耐药后患者该怎么办？尤其是发生脑转移后，这些患者还有哪些治疗方案？是化疗、放疗、免疫治疗还是替代靶向药物？

这些问题仍然摆在无数患者和医生面前。

抵抗咒语是从哪里来的？怎么破？

在打破奥希替尼耐药魔咒之前，我们先来了解一下奥希替尼耐药的“魔力”，即存在哪些耐药机制。

俗话说，“要想富，先修路”，癌细胞也是如此。为了实现无限增殖的“梦想”，癌细胞必须有多条高速公路，才能打通快速增殖的通道，而这条高速公路就是基因突变，靶向药物就像从天而降的大石头，挡住了它们。住在这条高速公路上。

但是，癌细胞“不服气”，靶向药物挡路，它还会继续寻找出路。这些新路径就是靶向耐药后的基因突变。

目前研究中，已知的第三代EGFR抑制剂，其耐药机制主要分为以下三类[1]：

法术1：靶向耐药机制

顾名思义，这是后来的EGFR基因突变，比如突变。这种突变会引起EGFR激酶结构域的结构变化，从而影响其与靶向药物的结合，最终导致耐药。这种突变也称为EGFR依赖性耐药。

这种基因突变类似于癌细胞在它们原来的高速公路旁建造一条新路径。原来的靶向药物无法阻断这条新路径，于是癌细胞开始无限增殖。

法术二：脱靶耐药机制

这种机制分为下游信号通路异常（如KRAS、BRAF突变），或旁路激活（如MET、HER2、HER3、RET、ROS1等基因突变）。这种情况类似于癌细胞看到原来的高速公路被堵死了，他们又修了一条大高速公路，原来的靶向药物就产生了耐药性。

法术 III：其他机制

包括小细胞转化、上皮间质转化（EMT）等，这种情况就更无情了。原来的癌细胞不建新路，而是让自己直接变异成不同类型的癌细胞。当然，这种情况一般很少见，对EGFR抑制剂耐药的患者中约有4%会发展为小细胞肺癌。

值得注意的是，奥希替尼在一线和二线药物的耐药机制并不完全相同：

一线应用时，突变主要包括

用于二线应用时，突变主要包括

图片来源：参考文献[1]，奥希替尼应用于一线（左）和后线（右）时各种耐药机制的比例

1+1有奇效，破咒入脑

当我们了解了这些抗药法术后，就可以根据这些法术想办法一一破解。目前已有多项临床研究证明[2]，新的靶向药物联合化疗、免疫联合方案等，对奥希替尼耐药有一定疗效。

其中，一种新兴的治疗方案被寄予厚望，近年来的临床试验中，该治疗方案也取得了不错的效果。这就是EGFR/MET双特异性抗体联合治疗方案[3]。

(JNJ-)是一种双特异性抗体，可同时抑制EGFR和c-Met的磷酸化，以及下游信号的激活，从而抑制癌细胞的生长。

与奥希替尼一样，也是第三代EGFR TKI。 2020年3月11日，获得FDA（美国食品药品监督管理局）突破性疗法认定； 2021年1月18日，韩国食品药品监督管理局（MFDS）批准使用先前接受过EGFR TKI治疗的EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者进行治疗。但是，它还没有在中国上市。

在去年的欧洲医学肿瘤学会（ESMO）上，等人发布了奥希替尼耐药患者联合治疗的新数据[7]：