3.二线及后续治疗：山东省公共卫生与厄洛替尼疗效对比

3.二线及后续治疗：山东省公共卫生临床中心呼吸与危重症医学科文鹏

一项对 4 期 n/m 临床研究的荟萃分析结果显示，对于未经选择的亚洲晚期再治疗患者，吉非替尼治疗比塞他赛降低了 19% 的进展风险，并提高了 117% 的客观缓解率。

中国亚组分析结果显示，吉非替尼和多西他赛的客观缓解率分别为21.9%和9.1%（P

韩国HI期KCSG-LIM)801研究结果显示，吉非替尼和培美曲塞对二线不吸烟亚洲晚期腺癌患者的客观缓解率分别为58.8%和2< @2.4% (P

两项研究，

和H0RG，比较了厄洛替尼与多西他赛和培美曲塞的疗效。疗效相当，但耐受性更好。

在国内比较埃克替尼和吉非替尼疗效的III期非劣效性研究中，埃克替尼和吉非替尼在非选择性晚期复治患者中的PFS分别为

@4.6 和 3.4 个月（P>0.05），表明埃克替尼在未选择的晚期复治患者中不劣于吉非替尼。

比较吉非替尼和厄洛替尼疗效的研究以及比较吉非替尼和埃克替尼疗效的研究结果都表明，三种EGFR-TKI作为晚期患者二线治疗的疗效是相似的。

一项国际多中心期临床研究结果显示，二线厄洛替尼治疗晚期EGFR野生型患者的PFS和总生存期明显短于多西他赛。

多西他赛和厄洛替尼的 PFS 分别为 <@2.9 和 <@2.4 个月（HR=0.71, P

同样，研究结果也证实，厄洛替尼在晚期EGFR野生型患者的二线PFS和ORR均差于多西他赛，两者的PFS分别为1.3和< @2.，分别为 9 个月（P

研究结果显示，晚期EGFR野生型非鳞状细胞癌患者接受培美曲塞或吉非替尼二线治疗的PFS分别为<@4.8和1.6个月, 分别

结论：（1）EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）可用于晚期患者的二线或三线治疗，优先考虑EGFR敏感突变的患者EGFR-TKI推荐；（2）不推荐EGFR野生型患者进行EGFR-TKI二线治疗。

<@4.老年人和功能状态评分低患者的治疗：

老年（70岁以上）肺癌患者由于脏器功能差和存在合并症，往往难以接受含铂双药化疗，而EGFR-TKI可考虑作为一线使用，因为他们良好的容忍度。综合分析 NEJ 的 3 项研究（001、002、003），一线吉非替尼对比化疗对晚期 EGFR 突变老年患者的结果显示，ORR 为 73.@ >2%， 26.5%，PFS 1<@4.3和5.7个月，有显着差异，说明一线吉非替尼治疗的中老年患者无毒性和生活质量的差异。

本研究结果表明，吉非替尼一线治疗EGFR基因敏感突变的老年患者是有效的，其毒性是可以耐受的。另一项厄洛替尼与安慰剂在不能耐受一线化疗的晚期患者中进行的随机 III 期临床研究表明，与安慰剂相比，厄洛替尼可将疾病进展风险降低 17%。

对吉非替尼或厄洛替尼与单药化疗对老年或功能状态评分较差的患者的疗效进行汇总分析，汇总了 EGFR-TKI 组的 5 项研究，共 330 名患者，单药药物化疗组汇总 10 项研究共 1095 例患者，结果显示 EGFH-TKI 组的 ORR 为 18%，DCR 为 50%，而单药化疗组的 ORR 为 12%和 36% 的 DCR。

研究结果显示，吉非替尼一线应用在老年腺癌患者中的ORR为20%，DCR为47%，中位PFS为<@2.7个月，中位PFS为1< @1.9 个月的总生存期。

最常见的毒性是皮疹，其他包括腹泻、食欲不振、肝功能障碍和贫血，但都是轻微且可控的。

不吸烟患者的 ORR 为 43%，DCR 为 57%，中位 PFS 为 7.1 个月，中位总生存期为 13 个月，表明老年患者或功能状态占主导地位的患者评分较差，一线使用吉非替尼疗效好，耐受性好。

结论：（1）对于EGFR基因敏感突变的老年患者，推荐EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治疗；（2）对于老年患者或不能耐受的患者）化疗以及EGFR突变状态未知的患者，由于中国患者EGFR基因突变率高，且无其他有效治疗方法，可尝试EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治疗，并密切观察疗效及毒性及不良反应。

5.EGFR-TKI耐药的治疗：

EGFR 基因致敏突变患者接受一线 EGFR-TKI 治疗后，通常在 9 至 10 个月后出现疾病进展，提示继发性 EGFR-TKI 耐药。

一项对 227 名继发性耐药患者的回顾性研究检查了 EGFR-TKI 治疗后疾病进展后的治疗模式。根据疾病控制时间、肿瘤负荷演变和临床症状六项，将患者分为快速进展（疾病控制3个月，肿瘤负荷较以往评估快速增加，症状评分达到2），缓慢进展） （疾病控制多 6 个月，与之前的评估相比肿瘤负荷略有增加，1） 中的症状评分和局部进展（疾病控制多 3 个月，孤立的颅外或颅内进展，有症状）评分）三种临床失败模式，结果表明，三种模式的中位PFS分别为9.3、1<@2.9和9.2个月（P

接受持续 TKI 治疗的快速进展患者的生存时间短于转为化疗的患者。因此，建议进展较快的患者停用EGFR-TKI，改用化疗。

继续使用 TKI 并转为化疗的缓慢进展患者的中位总生存期分别为 39.4 和 17.8 个月=0.02）@ > ，建议继续TKI治疗。局部进展患者继续使用 TKI 或化疗的总生存期相近，但考虑到患者的生活质量和局部晚期疾病的局限性，建议继续使用 TKI 加局部治疗。

一项回顾性研究包括 78 例获得性 EGFR-TKI 耐药患者（70 例具有 EGFR 敏感突变），34 例接受化疗联合厄洛替尼，44 例接受单独化疗。

结果显示，联合厄洛替尼治疗组和单纯化疗组的ORR分别为41%和18%（P和<@4.2个月（P>0.05）) @>.

2013年版国家综合癌症网络指南建议，对于一线使用EGFR-TKI后出现敏感EGFR基因突变的患者，如果患者无症状，继续使用EGFR-TKI；对于有症状的患者，建议改用化疗联合EGFR-TKI。

目前关于EGFR-TKI耐药治疗的高水平循证医学证据较少，但一系列相关研究正在进行中，如EGFR-TKI耐药联合化疗后的EGFR-TKI耐药，单纯化疗 预计这些研究结果将提供更多循证医学证据。

结论：(1）对于进展缓慢的患者，建议继续使用原EGFR-TKI治疗或EGFR-TKI联合化疗；(2）对于进展较快的患者，建议停止EGFR-TKI治疗TKI，改用化疗；（3）对于局部进展且原病灶控制良好的患者，建议继续使用EGFR-TKI联合局部治疗。

三、ALK与ROS-1融合基因抑制剂

两项多中心临床试验结果表明，ALK抑制剂克唑替尼对EML4-ALK融合基因阳性的晚期患者具有显着的治疗作用。在该研究中，克唑替尼组患者的 ORR 为 60.8%，中位缓解持续时间为 49.1 周，中位 PFS 为 9.7 个月。

研究中，克唑替尼二线晚期ALK阳性患者的ORR为50%，中位缓解持续时间为41.9周。常见的不良反应（发生率为25%）包括视力障碍、恶心、腹泻、水肿和便秘。

HI 期临床研究比较了克唑替尼与培美曲塞或多西他赛在既往接受过化疗的 ALK 阳性晚期患者中的疗效和安全性。 347例既往接受过铂类化疗的人类ALK阳性患者随机接受克唑替尼或化疗，主要终点为PFS。

结果显示，克唑替尼组和化疗组的FPS分别为7.7和3.0个月（HR=0.49，P

2012年美国临床肿瘤学会（ASC0）年会报告了克唑替尼治疗R0S-1阳性患者的初步疗效。共纳入13例患者，ORR为54%，8-周 DCR 为 85%，耐受性良好。

在2013年ASC0年会上，另一位学者报道了克唑替尼治疗晚期R0S-1阳性患者的疗效。在 25 名可评估患者中，ORR 为 56%，8 周和 16 周的 DCR 分别为 76% 和 60%，中位 PFS 尚未达到。本研究再次证实了克唑替尼治疗ROS-1阳性晚期疾病的有效性。

结论：克唑替尼推荐用于ALK和ROS-1融合基因阳性的晚期患者。

四、血管生成抑制剂

两项 III 期随机研究的结果证实了血管生成抑制剂贝伐单抗联合化疗在非鳞状线应用中的疗效。实验组化疗后继续维持贝伐单抗治疗直至疾病进展或出现不可接受的药物毒性。

研究中，Capt/紫杉醇联合贝伐单抗15mg/kg，每3周一次的方案显着提高了患者的总生存期、PFS和ORR，总生存期分别为1<@2.3和10.3 个月 (HR=0.79, P

研究结果证实贝伐单抗每3周7.5或15mg/kg联合顺铂/吉西他滨与安慰剂联合顺铂/吉西他滨相比显着改善患者的PFS和ORR，但总生存期没有明显延长。

贝伐单抗常见的不良反应有高血压、蛋白尿和出血等，但3级高血压发生率低于4%，4级高血压低于0.5%。尿液小于0.5%，出血发生率小于2%。

以下情况不推荐使用贝伐单抗：（1）鳞状细胞癌或混合性肺癌以鳞状细胞癌为主；（2）肿瘤侵犯大血管；（3）是 咯血史（1次咯血><@2.5ml）；（4）未控制的原发性高血压等心血管疾病。

我国一项III期随机临床研究结果证实，重组人内皮抑素联合长春瑞滨/顺铂治疗晚期患者较安慰剂联合长春瑞滨/顺铂分别有显着改善35. 4% 和 19.5% (P

结论：（1）对于功能状态评分为0-1的晚期非鳞状细胞癌患者，在无明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，一线化疗（卡因/紫杉醇或推荐顺铂）/吉西他滨）联合贝伐单抗（贝伐单抗在我国尚无肺癌适应症，但有望很快获得CFDA批准）； （2）对于晚期患者，可以使用长春瑞滨/顺铂联合重组人内皮抑素。