吉非替尼片英文名称的用法用量

药物名称

通用名：吉非替尼

英文名：

汉语拼音：

成分

本品主要成分为吉非替尼。化学名称：N-(3--4-)-7--6-(3-)-4- 分子式： 最大分子量：446.90 辅料：乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、胃溶性薄膜包衣预混料。胃溶性薄膜包衣预混料由：聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉、磷脂（大豆卵磷脂）

人物

本品为薄膜衣片，除去包衣后呈白色或灰白色。

适应症

本品为单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（）伴敏感表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的患者（见【注意事项】）。

规格

0.25克。

用法用量

吉非替尼的推荐剂量为（1 片），每日一次，口服，空腹或随餐服用，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。如果错过了一剂吉非替尼，应在患者记起时立即服用。如果距离下一次服药不到 12 小时，患者不应服用错过的药物。患者不应服用双倍剂量（一次两剂）来弥补错过的剂量。当不能服用整片时，例如患者只能吞咽液体，可以将片剂分散在水中。片剂应分散在半杯饮用水（非碳酸饮料）中，不要压碎，搅拌至完全分散（约15分钟），立即饮用液体。用半杯水冲洗杯子并喝下乳液。该溶液也可以通过鼻胃管给药。因药物不良反应发生以下任何剂量调整的患者应暂停吉非替尼给药（最多 14 天）： 肺部症状急性发作或恶化（呼吸困难、咳嗽、发热）； 2 级或更高 ALT 或 AST 升高； 3级或更高级别的腹泻；严重眼病或眼病恶化（包括角膜炎）的体征和症状； 3级或以上的皮肤反应可在不良反应完全缓解或减至吉非替尼级剂量治疗后重新开始。在下列情况下应永久停止吉非替尼治疗（见【注意事项】）：、诊断为间质性肺病（ILD）；严重的肝损伤；胃肠道穿孔；角膜溃疡性角膜炎;强烈诱导药物相互作用调整剂量如果没有发生严重的药物不良反应，吉非替尼的日剂量可在强诱导剂停药后增加至7天，并重新开始吉非替尼给药（见I药物相互作用]，药代动力学学习L） 抑制剂 强效抑制剂（如酮康唑和伊曲康唑）可降低吉非替尼的代谢并增加其血浆浓度。当吉非替尼与强抑制剂合用时，应监测不良反应（见 I 药物相互作用]）。肝功能损害 因肝硬化导致中度至重度肝功能损害（或 C）的患者，吉非替尼的血浆浓度增加。应密切监测这些患者的不良事件。在因肝转移而导致天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、碱性磷酸酶或胆红素升高的患者中，未观察到血浆浓度增加（参见 [药代动力学1、I 注意事项]）。肌酐清除率 >20ml/min 的肾功能不全患者无需调整剂量。由于肌酐清除率≤20 ml/min 患者的数据有限，因此应谨慎对待这些患者（见 I 药代动力学}。

不良反应

安全性特征总结 从 ISEL 的汇总数据集和三个 1 期临床试验（包括 2462 名接受吉非替尼每日一次单药治疗的患者）中，最常见（发生率大于 20%）的药物不良反应 (ADR) 是腹泻和皮肤反应（包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒），通常在服药后的第一个月内出现，通常是可逆的。大约 10% 的患者发生严重的药物不良反应（根据美国国家癌症研究所 (NCI) 常见毒性标准 [CTC] 为 3 级或 4 级）。大约 3% 的患者因 ADR 而停止治疗。接受吉非替尼治疗的 2462 名患者中，1.3% 出现 ILD 或 ILD 样药物不良反应（例如，肺部浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合征或肺纤维化），其中 0. 7 % 为 3 级或更高级别，3 为致命不良反应。这些研究排除了间质性肺病、药物性间质性病、需要类固醇治疗的放射性肺炎或具有临床意义的有活动性间质性肺病史的患者。不良事件列表 表 1 列出了临床试验和上市后报告的安全性概况，并细分了相关不良反应的频率，这些数据基于临床试验汇总数据集中报告的四川期阶段和 .不良事件的发生率。频率分类没有考虑对照组报告的不良事件的发生率，也没有考虑到研究者判断与研究药物的关联。实验室检查异常 相关不良反应的发生率是基于相关实验室指标从基线变为 2 个或更多 CTC 等级的患者。在每个身体系统中发生的不良反应按频率降序排列。不良反应发生率定义为：非常常见：10% 常见：1%且禁忌

对本品中的活性物质或任何赋形剂有已知的严重过敏反应。

注意事项

在考虑吉非替尼治疗晚期或转移性患者时，应在所有患者的肿瘤组织中进行 EGFR 突变检测。吉非替尼推荐用于已确定 EGFR 基因致敏突变的患者。如果肿瘤标本不可评估，则可以使用从血液（血浆）标本中获得的循环肿瘤 DNA（ ）。仅应使用已被证明可测量肿瘤或 EGFR 突变状态的检测方法稳健、可靠且敏感，以避免出现假阴性或假阳性检测结果。间质性肺病在接受吉非替尼的患者中观察到间质性肺病，并报告了急性加重和死亡（见不良反应）。如果患者的呼吸道症状恶化，如呼吸困难、咳嗽和发烧，应中断吉非替尼治疗并立即进行检查。确诊间质性肺病后，应停用吉非替尼并给予相应治疗。在日本的一项流行病学病例对照研究中，对 3159 名接受吉非替尼或化疗的非小细胞肺癌患者进行了为期 12 周的随访，并确定了以下发生间质性肺疾病的高危因素（无论患者是否接受吉非替尼或化疗）化疗）吸烟、体能状态差（PS≥2)、CT扫描正常肺组织覆盖率≤50%、诊断时间短（孕妇和哺乳期用药者）

怀孕期间使用没有关于孕妇使用吉非替尼的数据。在器官形成过程中给予母体毒性剂量的吉非替尼导致大鼠成骨不全症的发生率增加和兔的胎儿体重降低。在大鼠中未观察到畸形，但在兔中仅在产生严重母体毒性的剂量下观察到。应建议育龄妇女在接受吉非替尼时避免怀孕。哺乳期使用 在吉非替尼治疗期间，应建议哺乳期母亲停止母乳喂养。没有关于哺乳期妇女使用吉非替尼的数据。尚不清楚吉非替尼或其代谢物是否分泌到人乳中，但当给哺乳期大鼠口服吉非替尼 5 mg/kg 时（0.2 倍于体表面积的临床剂量），吉非替尼和一些代谢物在母乳中广泛排泄。大鼠妊娠和分娩期间吉非替尼剂量为20 mg/kg/天（0.7倍于体表面积的临床剂量）可降低仔鼠的存活率。

儿童药

目前尚无吉非替尼在 18 岁以下儿童或青少年中的安全性和有效性数据，因此不推荐使用。

老年人用药

在 65 岁及以上患者和 65 岁以下患者之间的临床试验中未观察到总体安全性差异。没有足够的信息来评估老年和年轻患者之间的疗效差异。无需根据患者年龄调整剂量。见【用法用量】。

药物相互作用

人肝微粒体体外实验证实吉非替尼主要由肝细胞色素P-450系统代谢。因此，吉非替尼可能与诱导、抑制或代谢相同肝药物酶的药物相互作用。动物研究表明吉非替尼几乎没有酶促诱导作用，体外研究表明吉非替尼的抑制作用有限。下面列出了与吉非替尼产生或可能产生具有临床意义的药物相互作用的药物或药物类别： 影响吉非替尼的药物 已证实的相互作用：在健康志愿者中抑制吉非替尼的药物 替尼与抑制剂伊曲康唑的共同给药，使吉非替尼的平均 AUC 增加 80 %。由于药物不良反应与剂量和暴露有关，因此这种增加可能具有临床意义。尽管尚未进行与其他抑制剂的相互作用研究，但这类药物，如酮康唑和克霉唑，也可能抑制吉非替尼的代谢。在一项针对健康志愿者的临床研究中，提高胃液 pH 值的药物表明，在显着且持续地将胃液 pH 升高至 ≥5 47% 的剂量下，吉非替尼与雷尼替丁的平均 AUC 降低，这可能会降低吉非替尼的疗效。利福平 与单独给药相比，吉非替尼与利福平（一种已知的强诱导剂）在健康志愿者中共同给药可使吉非替尼的平均 AUC 降低 83%。理论上，可能相互作用的药物 其他活性诱导物质的诱导剂可以增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与诱导剂（如苯妥英、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草）合用可能会降低疗效。吉非替尼对其他药物的影响通过代谢药物证实的相互作用 35% 的增加不被认为具有临床相关性。吉非替尼与其他代谢药物的共同给药可能会增加后者的血浆浓度。理论上相互作用的药物华法林 尽管迄今为止尚未进行正式的药物相互作用研究，但据报道，一些服用华法林的患者会增加 INR 和/或出血事件。应定期监测服用华法林的患者凝血酶原时间或 INR 的变化[见注意事项]。长春瑞滨在一项1I期临床研究中，吉非替尼与长春瑞滨合用，表明吉非替尼可能加剧长春瑞滨的中性粒细胞减少作用。

药物过量

吉非替尼过量没有特定的治疗方法。用药过量引起的不良反应应对症处理，特别是严重腹泻应根据临床适应症进行处理。同阶段 |临床试验中，少数患者接受每日剂量，观察到一些不良反应的频率和严重程度增加，主要是腹泻和皮疹。在一项研究中，少数患者接受了每周剂量的治疗。本研究中吉非替尼的暴露量并未随着剂量的增加而增加，不良反应的严重程度主要为轻度至中度，与已知的吉非替尼安全性特征一致。

药理学和毒理学

药理作用 表皮因子κ受体(EGFH)表达于正常细胞和肿痛细胞中，在细胞生长分化过程中起重要作用。非小细胞肺癌细胞中的 GFR 突变（外显子 f19 缺失和外显子突变）可以保持肿瘤细胞生长，抑制细胞增殖，增加血管生成因子的产生，促进肿瘤转移。吉非替尼是一种野生型和一些突变型 的可逆抑制剂，可抑制 EGFR 受体酪氨酸的自磷酸化，从而进一步抑制 F 流信号传导并防止 EGFR 依赖性细胞增殖。吉非替尼对突变型 EGFR（外显子 19 缺失和外显子突变）的亲和力高于对野生型 EGFR 的亲和力。吉非替尼还在临床相关浓度下抑制 IGF 和 PDGF 介导的信号传导；吉非替尼对其他酪氨酸激酶的抑制作用尚不清楚。大多数具有敏感 ECFR 激酶突变的人类非小细胞肺癌最终会对吉非替尼治疗产生耐药性。耐药机制可能包括：突变、替代信号传导（例如 HER2 和 ME' 基因扩增和突变）。在约 60% 的情况下，耐药性与突变有关。在 5-10% 的转化为小细胞肺癌的病例中也报告了表型。毒理学研究 基因毒性：体外吉非替尼（细菌、小鼠淋巴瘤和人淋巴细胞）和大鼠微核试验阴性。生殖毒性：任何主要在大鼠生育力试验中，当吉非替尼剂量≥/m时（以体表面积剂量计，相当于临床药物滞留量）、发情障碍的发生率、黄体数和每窝活产婴儿的数量有所增加。和子宫着床。

吉非替尼20mg/kg/H（按体表面积剂量，临床使用：0.药物剂量的7倍）在妊娠和分娩期间给予大鼠。存活率降低。在动物自然毒性试验中，从器官形成期到断奶期口服低F临床剂量的吉非替尼可引起胎儿毒性和新生儿死亡。给予5mg/kg的吉非替尼。存活新生鼠减少：剂量显着/kg（按体表面积计算，大致相当于临床剂量）时毒性更严重，幼鼠出生后死亡的比例增加。避免给予吉非替尼20mg/kg/8（/m，基于体表面积剂量，约为临床剂量的2倍）降低胎儿体重。大鼠单次口服吉非替尼5mg/kg（按体表面积计，约0.2倍临床剂量），吉非替尼可穿过胎盘；吉非替尼和一些代谢物广泛排泄到乳汁中。致癌性：在2岁小鼠的致癌性试验中，当吉非替尼剂量为/m2/天（从第22周开始从/m2/天减至该剂量时，以体表面积剂量计，约为2倍临床剂量），女性。肝细胞腺瘤可见于动物。在一项为期两年的大鼠致癌性研究中，当吉非替尼剂量为 60 mg/m2/天（基于体表面积剂量，约为临床剂量的 0.4 倍）时，肝细胞腺瘤和肠系膜淋巴结节性血管瘤/血管肉瘤见于女性。这些发现的临床相关性尚不清楚。

药代动力学

静脉给药后，吉非替尼迅速清除并广泛分布，平均消除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收缓慢，平均终末半衰期为 41 小时。每天一次服用 7-10 剂吉非替尼后达到稳定状态，精子体积为 28 倍。达到稳态后，血浆药物最高浓度与最低浓度的比值一般维持在2-3倍的范围内，每24小时一次。口服给药后，吉非替尼的血浆浓度峰值出现在给药后 3 至 7 小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为 59%。食物摄入对吉非替尼吸收的影响不明显。吉非替尼在稳态时的平均分布容积为 ，表明它在组织中广泛分布。血浆蛋白结合 I 约为 90%。吉非替尼与血清白蛋白和 a1-酸性糖蛋白结合。代谢体外研究数据表明，参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶主要是P450。吉非替尼在体外研究中显示出有限的抑制作用（见[药物相互作用]）。吉非替尼在动物研究中没有显示出酶诱导作用，在体外也没有显着抑制其他细胞色素 P450 酶。在吉非替尼的代谢中已经确定了三个生物转化位点：N-丙基吗啉基团的代谢、喹唑啉上甲氧基的去甲基化和卤代苯基氧化脱氟。粪便中已完全鉴定出五种代谢物，主要代谢物为O-去甲基吉非替尼，但仅占剂量的14%。

在人血浆中完全鉴定出8种代谢物，主要代谢物为O-去甲基吉非替尼。它抑制 EGFR 刺激的细胞生长比吉非替尼弱 14 倍，并且对小鼠的肿瘤细胞生长没有抑制作用。因此认为不太可能对吉非替尼的临床活性产生影响。体外研究表明，它参与了 O-去甲基吉非替尼的生产。已在按状态分类的健康志愿者的临床研究中评估了吉非替尼在代谢清除中的作用。在慢代谢者中没有产生可测量水平的 O-去甲基吉非替尼。吉非替尼的暴露范围非常大，并且在快代谢者和慢代谢者中都有重叠，但吉非替尼在慢代谢者中的平均暴露量是快代谢者的 2 倍。由于不良反应与剂量和暴露有关，因此在缺陷个体中获得的高平均暴露可能与临床相关。吉非替尼的消除总血浆清除率约为/分钟。主要由粪便排出，不到4%作为原型和代谢物由肾脏排出。特殊人群中的人群动力学 在一项基于人群的癌症患者数据分析中，未发现预期稳态血浆谷浓度与患者年龄、体重、性别、种族或肌酐清除率之间存在关联。一个阶段的肝功能损害 |在开放标签研究中，将单剂量吉非替尼与健康对照组在肝硬化引起的轻度、中度或重度肝功能损害患者中进行比较（根据 -Pugh 等级）。对照组的受试者在所有组中的暴露水平都有所增加。

在中度至重度肝功能不全的患者中，吉非替尼的暴露量平均增加 3.1 倍。这些患者都没有癌症，但都患有肝硬化，有些人患有肝炎。由于不良反应与剂量和吉非替尼有关，因此这种升高的暴露可能与临床相关。吉非替尼在 41 名实体瘤患者（肝功能正常的患者、中度肝功能不全的患者和肝转移引起的严重肝功能不全的患者）的临床研究中进行了评估。药代动力学评价。研究表明，每天服用吉非替尼 28 天后，正常和中度肝损伤组之间达到稳态的时间、总血浆清除率和稳态值 (, ) 相似。 4例肝转移重度肝功能损害患者的稳态值也与肝功能正常组相似。

存储

储存于 30°C 以下。

包装

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片（PA/AL/PVC）和药用铝箔（PTP）包装。 7片/板或10片/板； 1板/盒、2板/盒或3板/盒。

有效期

24 个月。

执行标准

国家药品监督管理局标准。

批准文号

中药全子。

制造公司

公司名称：正大天明药业集团有限公司生产地址：连云港市新浦区巨龙北路8号邮编；电话： -传真：0518-网址：

批准日期

2019 年 5 月 15 日