初治广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）的疗效

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：由于在 II 期研究中取得了预期的结果，作者设计了一项随机 III 期试验，以评估在顺铂加依托泊苷 (ED) 一线方案中加入贝伐单抗对小细胞疗效的广泛性肺癌（SCLC）。

和：未经治疗的广泛期小细胞肺癌 (ED-SCLC) 患者被随机分配到（A 组）顺铂加依托泊苷或（B 组）相同方案加贝伐单抗，其中接受最多 6 个疗程治疗。在没有进展的情况下，B 组患者继续单独使用贝伐单抗直至疾病进展或最多 18 个治疗周期。该研究的主要终点是总生存期 (OS)。

：204 名患者被随机分配到意向治疗分析中（A 组 103 名，B 组 101 名）。 A组和B组中位随访时间为34.9个月，中位OS​​时间分别为8.9和9.8个月，1年生存率率分别为 25% 和 37%（风险比为 0.78；95% CI 为 0.58-1.06；P=0.113）。使用 具有统计学意义的 OS（风险比 0.60；95% CI，0.40-0.91；P=0.011）。中位进展-A 组和 B 组的无生存时间分别为 5.7 个月和 6.7 个月（P = 0.030）@ >。就血液学副作用而言，没有观察到统计学上的显着差异；在非血液学副作用方面，只有高血压在 B 组中更常见（A 组和 B 组的 3 级或 4 级高血压的发生率分别是 1.0% 和 < @6.3%；P= 0.057）.

小细胞肺癌 (SCLC) 目前约占所有支气管肿瘤的 12%-15%。尽管最初对化疗和放疗很敏感，但广泛期 (ED) SCLC 仍然是无法治愈的肿瘤。

ED-SCLC 的标准一线治疗是联合化疗方案，其中包括顺铂或卡铂与依托泊苷联合。自 1980 年代初引入这种联合化疗方案以来，其他新的化疗方案或治疗策略一直没有新的进展。未来的治疗进展可能只能从新的非化疗策略开始。然而，到目前为止，所有经过测试的生物制剂都没有达到预期。最近，鉴于抗血管生成疗法在治疗其他恶性肿瘤方面迈出了重要一步，因此人们希望抗血管生成疗法有可能改善 SCLC 患者的预后。

血管内皮生长因子 (VEGF) 是与肿瘤生长相关的病理性血管生成中最重要的促血管生成因子。在包括肺癌在内的大多数肿瘤中都发现了 VEGF 表达水平的升高。通过微血管计数和 VEGF 过表达评估，SCLC 中的血管生成丰富，这与预后不良有关。因此，SCLC被认为是检测抗血管生成药物的理想模型。

贝伐单抗是一种针对 VEGF 的人源化单克隆抗体，目前用于治疗多种肿瘤，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌和卵巢癌。鉴于多项 II 期研究的积极结果，我们设计了这项随机 III 期试验，以评估贝伐单抗加入顺铂加依托泊苷一线方案治疗广泛性 (ED) 小细胞肺癌 (SCLC) 的疗效。

这项研究于 2009 年 11 月 16 日至 2015 年 10 月 1 日在 29 个意大利中心进行。共有 205 名患者被随机分配到任一组； 204 名患者接受了意向治疗分析（A 组 103 名，B 组 101 名，1 名患者被错误随机分配两次，图1）。中位随访时间为 34.9 个月（四分位距，22.5-41.5个月）。患者基线特征如下：A组和B组，男性分别为68.0%和68.@ >3%，ECOG PS 0-1 分别为 89.3% 和 94.1%。中位年龄 64 岁（范围 41-81 ;）。

图1：注册状态。

：入组患者的基线特征。

6 名患者（A 组 1 名，B 组 5 名）由于随机分组后拒绝接受分配的治疗。两组的中位化疗周期均为 6 个周期。 A组和B组分别有93例和91例患者接受顺铂治疗，4例患者（A组3例，B组1例）接受顺铂后转为卡铂。 A组和B组药物的平均相对剂量强度分别为87.6%和89.2%。每种药物的平均相对剂量强度如下：A 组依托泊苷为 87.6%，顺铂为 87.5%，B 组为依托泊苷为 90. 1%，顺铂为 90.3%，贝伐单抗为 88.6%。 Arm A 和 Arm B 患者的剂量减少和延迟率分别为 30.1% vs 35.8% 和 60.2% vs 58.9% . B组患者（14.7%）低于A组（22.3%），这是放疗后因疾病进展而停止治疗的主要原因。

在 B 组的 96 名患者中，41 名患者 (42%) 在第 6 个周期后继续使用贝伐单抗治疗。其他55名患者因医疗决定死亡（n​​= 10）@>，疾病进展（n = 20）@>，不良反应（n​​= 13），n = < @6）).，患者拒绝（n = 5）或其他原因（n ​​​= 1））并没有继续贝伐单抗。贝伐单抗维持治疗的中位持续时间为4个周期（范围1 至 12 个周期）；27 例（65.8%）患者因疾病进展停止治疗。28 例患者（A 组 17 例，B 组 11 例）进行了预防性颅脑照射 (PCI) . ; ).

：治疗功能。

单独接受化疗的64名患者（62.1%）出现3-5级不良反应，而化疗加贝伐单抗组有52名患者（52.1%）@k0@ >7%)有上述不良反应(P = 0.291; )。试验期间报告的大多数不良反应为 1 级或 2 级。在 A 组和 B 组中，因不良反应停止治疗的患者分别为 6.8% 和 14.7%。两组在血液毒性方面无统计学差异。关于非血液学副作用，贝伐单抗组仅发生高血压的可能性更大（3 级或 4 级，A 组和 B 组 1% vs 6.3%，P = 0.057）.两组均未出现3、4级蛋白尿及出血。

：最常见的 3 级或 4 级毒性。

A 组和 B 组的反应率分别为 55.3% 和 58.4%（优势比，1.13；95% CI，0.@ > 65-1.97; P =0.657）.中位随访时间为34.9个月，A组与B组中位时间至 PFS 5.7 和 6.7 个月，分别为 (HR, 0.72; 95% CI, 0.54- 0.97; P= 0.030; )，中位 OS 时间为 8.9 和 9.8 个月，1 年生存率分别为 25% 和 37% (HR, 0.78; 95 %CI，0.58-1.06；P= 0.113；图 2C；4）。

图2：治疗组的PFS和OS生存曲线。

：在意向治疗人群中的疗效

维持治疗对 OS 有显着影响（HR，0.60；95% CI，0.40-0.91；似然比检验，P = 0. 011），对 PFS 仅有边际效应（HR，0.72；95% CI，0.48-1 .07；似然比检验，P = 0.09< @5），维持治疗作为 Cox 模型中的时间依赖性协变量。对有限数量的 78 名在诱导期结束时达到客观缓解或疾病稳定的患者进行标志性分析，观察比较性结果。OS 的 HR和 PFS 分别为 0.71 (95% CI, 0.43-1.18） 和 0.65 (95% CI), CI, 0.40-1.07）。在调整性别、年龄和 ECOG PS 的随机分配后，两种方法都获得了相似的结果。

作者进行了亚组分析，以评估一些可能从贝伐单抗联合化疗中获得更多临床益处的特定亚组（图 2B 和 2D）。该分析显示仅在治疗和性别之间具有统计学意义的 OS；事实上，加入贝伐单抗对男性有显着的生存益处（HR，0.5 5），并且可能对女性产生不利影响（HR，1.55；交互测试， P = 0.003）.

在 A 组和 B 组中，分别有 42 和 41 名患者是 PCI 的候选人。然而，在 A 组中，只有 14 名患者接受了 PCI，而在 B 组中，只有 8 名患者接受了 PCI。 PCI 的使用与生存获益相关；事实上，在调整后的治疗组中，估计的 HR 为 0.53 (95% CI, 0.29- 0.98; P =0.034） .

：在顺铂和依托泊苷的 ED-SCLC 一线治疗中加入贝伐单抗具有可接受的毒性，并显着提高了无进展生存期 (PFS)。然而，这并不意味着 OS 的增加具有统计学意义。未来迫切需要进一步研究新型抗血管生成药物，尤其是维持治疗。