技术领域本发明如何提高吉非替尼片剂溶出度稳定性稳定性

技术

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种吉非替尼片的制备方法，能够提高吉非替尼片的溶出稳定性。

背景技术

吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶()抑制剂，由英国阿斯利康制药公司研发，临床用于治疗敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肿瘤。细胞肺癌患者的一线治疗（ ）。临床效果显着，见效迅速且持久，整体耐受性好，不良反应少。

吉非替尼是一种不溶于水的药物。根据生物制药分类系统（BCS），它是一种低溶解度和高渗透性的药物。这类药物的溶出是药物吸收的限速步骤。或者文献的重点是如何提高吉非替尼片的溶出效率。例如，CSPC将吉非替尼和粘合剂溶解在酸性溶液中，同时作为制粒溶液，并以无定形形式进行制粒等后续操作。得到的吉非替尼可以很好地分散在产品中，有效地提高了溶出效率。提供一种溶解迅速、生物利用度高的吉非替尼分散片。

虽然现有技术可以有效提高吉非替尼片的溶出度，但仅限于关注制备初期样品的溶出度，关于溶出度变化的研究或报道较少片剂在有效期内和稳定性调查过程中的含量。 原研产品的日本申请资料明确指出，吉非替尼片的溶出度在高湿度和加速条件下显着降低。姚俊华提到，市售易瑞沙的溶出稳定性并不理想，接近保质期的产品溶出曲线发生了明显变化。另一款上市的片剂，印度公司生产的吉非替尼片，溶出率仅为29.33%，远低于现行注册标准限值。此外，本发明人在吉非替尼片的研发过程中还发现，在制剂加速和稳定性考察过程中，溶出度容易下降，稳定性不理想。

是什么具体因素导致其溶出度下降，以及如何提高溶出稳定性，在文献或数据中鲜有详细研究和分析。只有采用控制吉非替尼原料药粒径范围的方法，才能获得稳定性好、释放完全的制剂，为解决这一问题提供了解决方案。然而，本发明人发现，参照专利中公开的制备片剂的配方和工艺，中间颗粒的含水量1.7%，之后溶出度降低了7%。 6个月加速。结果表明，单纯控制原料药的粒径并不能从根本上解决片剂溶出的不稳定性问题。

因此，迫切需要从制剂或工艺设计方面开发具有良好溶出稳定性的吉非替尼制剂，以确保产品的安全性、有效性和质量可控。为解决现有吉非替尼产品溶出度容易降低、稳定性差的问题，本发明提供一种工艺操作简单、参数可控的制备方法，以保证吉非替尼片的稳定溶出效率。

发明内容

本发明的目的是提供一种吉非替尼片的制备方法。

本发明的吉非替尼片剂的制备方法中，混合中间体在压片前的水分含量要求在1.2%以内。

本发明的吉非替尼片包括以下重量百分比的组分：40%~50%的吉非替尼、10%~60%的填充剂、0.1%~1%的增溶剂、1%~5%的粘合剂, 2%~10% 崩解剂和0.5%~2% 润滑剂。

本发明所述的吉非替尼API的粒径D(0.9)≤65μm。

本发明所述的吉非替尼片剂的制备方法是通过以下步骤实现的：

（一）以吉非替尼原料和常规药用辅料，采用常规湿法制粒压片、干法制粒压片或粉剂直接压片等任意一种混合中间体，其中前混合中间体的水分含量压片≤1.2%；

(Ⅱ)将混合中间体压制成片芯；

（三）将得到的片芯包衣，制成吉非替尼片。

本发明的压片前共混中间体是：在湿法制粒压片过程中，是指干颗粒和润滑剂的混合物，在干法制粒过程中，是指颗粒和润滑剂的混合物，以及粉体是直接在压制过程中，指原辅材料的混合物。

在本发明的湿法制粒压片工艺中，压片前混合中间体的水分含量与干颗粒的水分含量基本相同，因此控制干颗粒的水分含量≤ 1.2%。

本发明的混合中间体在压片前的水分为混合中间体中的游离水分，或称游离水分。

根据不同的压片方法，采用不同的工艺流程。具体步骤如下：

一种湿法制粒压片的制备方法是通过以下步骤实现的：

(A1）将吉非替尼与填充剂和崩解剂混合均匀；

(A2）将粘合剂和增溶剂溶解在润湿剂中，加入到步骤(A1）得到的混合物中，制成软质材料并造粒；

(A3）干燥湿颗粒，控制颗粒游离水分≤1.2%，整粒；

(A4）在步骤(A3）得到的干颗粒中加入润滑剂，搅拌均匀，得到混合中间体，然后压片，其中水分≤1.2% , 片芯;

(A5）将步骤(A4）得到的片芯包衣得到吉非替尼片。

B干法制粒压片的制备方法是通过以下步骤实现的：

(B1）将吉非替尼与填充剂、粘合剂、崩解剂和增溶剂混合均匀；

(B2）将步骤(B1）得到的混合物干法造粒；

(B3）在步骤(B2）得到的干颗粒中加入润滑剂，搅拌均匀，得到混合中间体，然后压片，其中水分≤1.2%，片芯；

(B4）将步骤(B3）得到的片芯包衣得到吉非替尼片。

C粉直接压制工艺的制备方法通过以下步骤实现：

(C1）将吉非替尼与填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂和润滑剂混合均匀；压片前得到混合中间体，其中水分≤1.@ >2%;

(C2）将步骤(C1）得到的混合中间体压成片芯；

(C3）将步骤(C2）得到的片芯包衣得到吉非替尼片。

本发明压片前的共混中间体的水分通过卤素水分测定仪或红外快速水分测定仪在105℃的温度和时间进行测定。

在本发明的湿法制粒压片工艺中，在制备软质材料的过程中，将粘合剂和增溶剂溶解在润湿剂中制成制粒液，润湿剂选自水或乙醇/水混合物。采用喷雾法或注射法将颗粒状液体加入到混合粉末中。

在本发明的湿法制粒压片工艺中，在湿法颗粒的干燥过程中，可以选择减压干燥或常压干燥两种方法。常压干燥设备选用鼓风干燥箱或流化床干燥机；干燥温度为50~85℃，优选60~75℃。

本发明所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或其组合，优选微晶纤维素和乳糖的组合，其中微晶纤维素在填充剂中的比例不超过25 %。

本发明所述的增溶剂选自月桂基硫酸钠和-80中的一种或几种。

本发明所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

本发明所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠中的一种或几种，优选交联羧甲基纤维素钠。

本发明所述的润滑剂选自硬脂酸镁和山嵛酸甘油酯中的一种或多种。

综上所述，本发明通过在压片前控制混合中间体的含水量，成功解决了吉非替尼片剂溶出度容易降低的问题，使药物制剂具有优良的稳定性。

具体实现方法

可以通过以下具体实施例更详细地描述本发明，但本发明不限于以下实施例。实施例配方如下，其中比例(%)是指重量百分比。

成分比例/%吉非替尼50.0微晶纤维素10.0一水乳糖32.7十二烷基硫酸钠0.3交联羧甲基纤维素钠4.0聚维酮K302.0镁硬脂酸盐1.0

示例 1

制备工艺步骤：

(1）称取吉非替尼[D(0.9)=60.155μm]、微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠并充分混合。

(2）将聚维酮K30和十二烷基硫酸钠溶于水中制成造粒液，加入上述混合粉末中，用20目制粒。

(3）将得到的湿颗粒放入鼓风干燥箱中，60℃干燥。为了说明本发明工艺的优点，干颗粒的水分含量为3.0%、2.0%、1.7%、1.2%、1.0%和0.5%用于后续操作。

(4）将以上20目不同水分的颗粒筛分，加入硬脂酸镁，搅拌均匀，混合中间体水分与步骤(3），粒子没有改变。

(5）Φ11mm浅凹圆模压片，包衣，所得吉非替尼片按颗粒含水量从大到小依次编号为A、B、C、D、E、F。

颗粒水分测定法：取中间颗粒约2g，放入卤素水分测定仪，温度105℃，时间。

示例 2

制备工艺步骤：

(1）称量吉非替尼[D(0.9)=60.155μm]，乳糖一水合物，微晶纤维素( ，水分≤1.5% )、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30和十二烷基硫酸钠，搅拌均匀。

(2）将步骤(1）.

中得到的混合粉末干法造粒)

(3）步骤(2）得到的颗粒中加入硬脂酸镁，搅拌均匀。

(4）Φ11mm浅凹圆形模压片，包衣，得到吉非替尼片号G。

混合中间体水分测定方法同实施例1，测得水分0.85%。

示例 3

准备过程：

(1）称量吉非替尼[D(0.9)=60.155μm]，乳糖一水合物，微晶纤维素( ，水分≤1.5% )、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，搅拌均匀。

(2）Φ11mm浅凹圆模压片，包衣，得到吉非替尼片H号。

混合中间体水分测定方法同实施例1，测得水分0.80%。

稳定性研究

为了比较所得片剂的稳定性，按照中国药典2010年版附录C进行高湿（RH92.5%）考察、加速试验和长期试验，比较不同时间点样品的溶出度。

溶出度测定法：浆液法，溶出介质为5%（-80），转速50r/min，过滤溶液时，取后续滤液5%（ -80）稀释制成每1ml含吉非替尼10μg的溶液，摇匀，作为供试品溶液；另取吉非替尼对照品，用5%（-80）溶解并定量稀释制成每1ml含吉非替尼约10μg的溶液，作为对照溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版第二部分附录IVA），测定其吸光度在波长下，计算每片的溶出量，限为标示量的85%。

对照药：易瑞沙，阿斯利康生产，批号：，分包装批号：，生产日期：2011-09，有效期2013-08。

1.高湿检测

实验方法：将自主研发的产品和易瑞沙在高湿度（RH92.5%）条件下同时存放30天，分别在第10天、第20天和第30天取样, 并测试溶出度。为了比较，结果如表1所示。

表1 高湿测试结果/%

高湿考察结果显示，原品易瑞沙20天溶出率低于限值（85%），30天下降率为12%。自主研发产品中间颗粒水分含量在3.0%以内时，新压片的溶出度在90%以上，样品间无差异。然而，在高湿度（RH92.5%）条件下放置后，每个样品的溶出度不同。自主研发产品A（3.0%）检测结果与易瑞沙相似，30天样品溶出率下降11%。样品B（2.0%）和C（1.7%）略好于样品A，但30d溶出率也下降了7%~9%。中间颗粒水分低于1.2%的样品D、E、F，置于高湿度（RH92.5%）中30d，溶出度虽下降，但下降幅度在5%以内，明显优于原产品易瑞沙和样品A、B、C，稳定性好。

2.加速测试

实验方法：将自主研发的产品放入模拟市场包装中，易瑞沙放入恒温恒湿箱（40±2℃，RH75%±5%），1日、2日、3日结束测试期的第 6 个月取样测量溶出度并进行比较。结果如表2所示。

表2加速测试结果/%

加速试验结果显示，经过6个月的加速调查，易瑞沙的溶出度下降了15%。样品A（3.0%）、B（2.0%）、C（1.7%）水分大于1.@的产品中间颗粒溶出度>2% 下降程度明显，超过5%。当中间颗粒水分小于1.2%时，每个样品加速6个月，溶出度下降5%以内，明显优于原产品易瑞沙和样品A、B和C，表现出良好的稳定性。

3.长期测试调查

实验方法：将自研产品置于模拟市场包装内，易瑞沙置于恒温恒湿箱内（30±2℃/RH65%±5%），3日、6日、9日、12日及试验期第24日，每月月底取样品测定溶出度并进行比较。结果如表3所示。

表330℃/RH65%长期测试结果/%

30℃/RH65%长期试验结果表明，经过24个月的考察，易瑞沙的溶出度下降了10%。自主研发产品A（3.0%）、B（2.0%）和C（1.7%）溶出度明显下降，低于或刚刚达到注册标准。当中间颗粒的水分含量低于1.2%时，考察每个样品的溶出度24个月，溶出度下降幅度在5%以内，明显优于原产品易瑞沙和样品A、B、C，稳定性好。

因此，本发明通过控制中间颗粒的水分制备吉非替尼片剂，稳定性优于易瑞沙，临床安全性和有效性更有保障。