2022年美国癌症研究学会公布晚期耐药的初步临床试验数据

15秒导读

2022年4月,第四代EGFR抑制剂(TKI)BLU-945治疗晚期耐药的初步临床试验数据在美国癌症研究协会(AACR)年会上公布。

肺癌,世界上最大的癌症

作为最大的癌症,肺癌的死亡率远远超过其他癌症类型,居世界首位。我国肺癌新发病例约占恶性肿瘤发病率的五分之一,死亡人数占恶性肿瘤的四分之一。没错,这是相当可怕的数据。

不仅肺癌发病率普遍,而且我们也发现肺癌不再是老年人的专利。身边越来越多的年轻人患上肺癌,最年轻的肺癌患者甚至十几岁。肺癌的低龄化是现代社会不争的事实。

靶向耐药,怎么办?

过去十年,肺癌治疗领域取得了显着进展。

EGFR突变的肺癌人群是晚期肺癌患者中最幸运的类型。2003年,吉非替尼的推出让EGFR突变的非小细胞肺癌成为第一批“吃螃蟹”的患者,紧随其后的是厄洛替尼,阿法替尼、奥希替尼等新药的研发和上市,让无数EGFR+的患者活了在一代又一代靶向药物的帮助下,五年或十年。

EGFR靶向药物的特点之一是效率高,一般在70%以上,副作用小。患者使用后的生活质量非常高,基本和正常人一样,走路、买菜、跳广场舞完全不受影响。

中国最新数据显示,晚期患者直接使用第三代药物奥希替尼,中位生存时间高达33.1个月,接近三年。

要知道,在没有靶向药物的化疗时代,晚期肺癌患者的中位生存期只有一年左右,这与靶向药物有很大的不同。

但是,有一个问题是无法避免的:

易瑞沙耐药后吃9291_易瑞沙5年不耐药_易瑞沙耐药奥希替尼声音嘶哑

“靶向药物出现耐药怎么办?”

EGFR 靶向药物迟早有一天会产生耐药性。

目前,针对EGFR+的最新药物是第三代“明星”靶向药物奥希替尼。虽然很多肺癌患者已经成功“延年益寿”,但耐药性也是很多患者新的生存考验。

因为到目前为止,FDA尚未批准任何针对奥希替尼治疗后进展的靶向治疗。常规治疗方案为化疗或化疗联合免疫治疗,但疗效并不乐​​观,世界关注的焦点集中在第四代EGFR抑制剂上。

对奥希替尼耐药的患者通常有突变类型

在今年的AACR大会上,第四代EGFR靶向药物BLU-945终于诞生,为患者带来了新的曙光!

打破耐药困境,第四代EGFR靶向药物曙光初现

BLU-945是美国知名公司()研发的第四代EGFR TKI。

先前的研究表明,BLU-945 可有效抑制具有激活或外显子 19 缺失突变的三重突变 EGFR 以及获得性和突变的 EGFR。它可以作为EGFR突变患者的一线治疗,当然也可以作为EGFR突变患者的二线治疗。

在 2022 年 AACR 大会上,BLU-945 的最早结果再次令人惊讶,在奥希替尼耐药人群中显示出令人鼓舞的疗效。

截至 2022 年 3 月 9 日,33 名 EGFR 突变患者接受了五种不同剂量(范围:25-400 mg QD)的 BLU-945。

值得一提的是,大部分患者(79%)之前至少接受过三线全身治疗,高达97%的患者接受过奥希替尼治疗,可以说是晚期,没有更好的靶向治疗方案在诊所。病人。

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令人惊讶的临床结果表明

1.安全且耐受性良好。BLU-945 在所有测试剂量下通常耐受良好。

2.抗肿瘤活性强,肿瘤明显缩小。较高剂量的 BLU-945 在经过大量预处理的患者中显示出更大的抗肿瘤活性。在接受 200-400 mg QD 治疗的患者中观察到肿瘤缩小。(1 名接受 400 mg QD 治疗的患者出现未经证实的 PR1。该患者在先前的铂类化疗、厄洛替尼和奥希替尼耐药后存在外显子 19 缺失和突变,并且在接受 BLU-945 后反应良好)。

3.肿瘤突变和含量显着减少。该试验也是首批通过实时下一代测序分析血浆(肿瘤循环 DNA)来评估肿瘤生物学和早期药物活性的肿瘤学研究之一。

令研究人员惊讶的是,在 BLU-945 治疗 14 天后,83% (10/12) 的患者外周血样本中的突变丰度降低;81% (9/11)@) > 患者,并且都拒绝了,包括 3 人符合清除标准(检测不到)。

BLU-945是公司自主研发的强效选择性第四代EGFR-TKI,可靶向EGFR突变和EGFR突变。

在 ESMO 2021,专门针对这种三重突变的第四代 EGFR 抑制剂 BLU-945 首次亮相,在多个临床前模型中显示出强大的抗肿瘤活性。研究人员报告了使用 BLU-945 治疗具有三重突变的小鼠模型。

证实了 BLU-945 的治疗效果和更好的安全性。与其他在研的第四代EGFR-TKI相比,BLU-945是发展最快的第四代EGFR-TKI之一,其克服耐药性的临床前数据显示出高效的抗肿瘤活性。我们也期待BLU-945能尽快发布更多积极的临床数据,尽快获批上市,为对奥希替尼耐药的患者带来拯救。

EGFR突变肺癌对靶向药物耐药后,患者有哪些治疗选择?

EGFR突变大家都很熟悉了。这是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因。常见的突变位点出现在外显子18、19、20和21。最常见的有两种,一种是外显子19的缺失(45%),另一种是外显子的突变21 (40-45%)。

对于这两种突变的肺癌患者,最新版NCCN指南和我国CSCO指南推荐第一代EGFR抑制剂(易瑞沙、特罗凯、康美纳)和第二代EGFR抑制剂阿法替尼,第三代EGFR抑制剂. 靶向药物奥希替尼作为一线治疗药物,但都存在耐药问题。

第一代EGFR抑制剂耐药的治疗

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大多数患者在使用第一代靶向药物后1-2年内会出现耐药性和肿瘤进展。大约 50-60% 的耐药患者是由于突变所致。其他突变包括c-MET扩增、表型转化等。耐药机制及治疗方案如下。

60%的患者是由于继发性耐药突变—-突变,一旦发生突变,可以使用第三代靶向药物奥希替尼();20%的患者因旁路激活而产生耐药性,例如c-MET扩增,即肿瘤细胞的增殖绕过EGFR,反其道而行之。如果基因检测显示MET扩增或突变,可以用克唑替尼治疗;表型变化也是对一代靶向药物产生耐药性的一个案例。例如,腺癌会转变为小细胞肺癌,上皮细胞癌会转变为小细胞肺癌。间充质细胞癌转化。针对这种情况,需要结合小细胞肺癌的化疗方案进行相应的治疗;EGFR驱动基因下游信号通路的激活也可导致原发性耐药或获得性耐药。这种情况应该根据具体情况来判断。如果没有靶向药物可供选择,则应考虑化疗。

第三代EGFR抑制剂耐药的治疗

奥希替尼作为第一代靶向药物,仍会产生耐药性。如下图所示,它的抗药性还伴随着各种遗传原因,如二次共生突变、其他旁路激活等。

对于三代耐药后的治疗方法,也需要先找到病因,再看如何处理。(注:如果EGFR基因位于不同的等位基因上,则为反式突变;如果位于同一等位基因上,则为顺式突变。)

EGFR中的罕见和插入突变

在EGFR突变的患者中,除了常见的19/21位点突变外,还有3种罕见突变:(外显子18)、(外显子20)和(外显子21)。

对于这三个位点突变,吴一龙教授推荐使用阿法替尼。但阿法替尼对突变和外显子20插入突变的患者控制效果较差。此外,2019年ASCO报道奥希替尼对此类不常见突变有很好的疗效,因此也可以作为首选药物。

EGFR外显子20插入突变是EGFR突变的第三大类型,发生率约为4%。EGFR 外显子 20 插入突变的患者对常见的靶向药物反应不佳。然而,目前还没有批准用于 EGFR 外显子 20 插入突变的药物,许多研究正在进行中。参考治疗方案如下。如果您遇到这种情况,您可以找到相应的正在进行的临床试验。

化疗 阿法替尼和达克替尼、波西替尼和 () 阿法替尼 + 西妥昔单抗 奥希替尼 + 西妥昔单抗

我们期待未来,会有更多的肺癌新靶点、新药、新选择,让肺癌真正成为慢性病,五年后更多的患者能够战胜!

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