贝伐单抗有胶囊么 【航运法律英语】汤晓琳等·63·+汤晓琳1

载药微囊的释放特性/唐晓林等63. 联合载药微囊的释放特性研究+ 唐晓琳 1, 刘元刚 1′ 2, 王世斌 1′ 2, 孙学占 1 ( 1 华侨大学化工学院, 厦门; 2 生物材料研究所组织工程,华侨大学,厦门) 摘要 微囊化纳米胶囊共载两种药物,并研究了它们的联合释放特性。结果表明,卡培他滨(CAP)与贝伐单抗/木瓜蛋白酶共载时,微囊的多腔结构表现出缓释CAP的作用,大分子的累积释放率更高。快速地;在中后期释放阶段,微囊化纳米胶囊对两种药物具有良好的序贯释放效果。但CAP与甲氨蝶呤共载时,微囊的多腔结构对药物释放的抑制作用有限,两种药物的释放趋势基本一致。关键词 微囊化纳米胶囊共载释放 CLC编号:R979.1 文件识别码:ADO I:10./j。我ssn。 1005-023X。 2014.16. onCo- Desi nN cl esEm i GXi aol inl, “, WAN GShi bin l”, SU ( , ao , Xi am en; of Biom al s and Ting, ao U ni ty, Xi am en ) 两个是 em i cl esem m i es ( N EM s) , 并且在 erei 之间建立了联合释放关系。 ed that 当 co- l ( CAP) zum ab/ n,m ul ti — N EM 的结构展示了 CAP 的 del ayi 和 —m ul ati ve rel e of mol ecul是的。更多的是什么,两个很好的 y rel n 中间的 e 和 l 。然而,co- 和 m , m ul ti-cham ts in N EM of N EM 具有两者的局限性和基本性。 Key w EM s, co-l oadi ng, rel 简介 微囊化纳米胶囊(N cl es em mies, N EM s)是利用一定的方法将纳米球()包埋在微球()中。 ,形成了具有独特三维空间结构的微球系统。

多腔室结构为调节药物释放速率提供了可操作的空间,可以抑制突释效应,减缓药物在一定时间内的释放速度[1],特别是对于大分子药物的释放抑制作用。同时,多腔室结构可实现多种药物的共载,具有协同药效作用,从而提高疗效]。在本实验中,选择了几种抗肿瘤药物(卡培他滨、贝伐单抗、木瓜蛋白酶和甲氨蝶呤)进行联合载药研究。其中,卡培他滨(,CAP)化学名称为5–5–N-[()]胞嘧啶核苷,属于胸苷酸合成酶( ate,TS)抑制剂,是一种化学转化氟尿嘧啶的前药(Fll, FU) 成化学结构。它可以以完整分子的形式迅速被肠黏膜吸收,是一种对肿瘤细胞有选择性的活性。口服细胞毒剂。卡培他滨可在肿瘤组织中选择性活化,产生高浓度的活性细胞毒物质,从而提高肿瘤患者的耐受性,最大限度地发挥抗癌活性。口服FU引起的许多不良反应[3^6]。贝伐单抗(zum ab,BEV)是一种重组人单克隆IgG 1抗体,通过抑制人VEGF的生物学活性起作用,可以靶向过度表达VEGF的肿瘤细胞,但其价格较高,且存在给药频繁、巨大的毒副作用 [71 … ]

木瓜蛋白酶 (n) 是一种可以在酸性、中性和碱性环境中分解蛋白质的酶。它是一种具有广泛底物特异性的硫醇蛋白酶。抗肿瘤、抗菌等 1|.甲氨蝶呤(M,MTX)是一种抗叶酸还原酶药物,其疗效与细胞毒性和抗炎作用有关。对银屑病、急性白血病、类风湿性关节炎及各种癌症有良好的治疗作用,是临床一线抗肿瘤药物之一[12|。我们课题组成功构建了微囊化系统[13|,并研究了其对单一载药量的控释作用[1″]。以小分子和大分子药物(卡培他滨、甲氨蝶呤、贝伐单抗和木瓜蛋白酶)为模型进行联合*国家自然科学基金委( );福建省自然科学基金委(O l l 89)唐晓琳:女, 1988年出生,硕士,组织工程与再生医学专业在读研究生,博士,副教授,主要从事生物材料及药物控释研究 E-mail:xm aol in@163.corn 刘远刚:通讯作者,男,邮箱:ygl i 万方数据64·材料报告B:研究论文,第28卷,第8期,2014年8月(第二部分) 1 实验1.1主要试剂和药物海藻酸钠,分析型ly 纯,美国西格玛;壳聚糖,食品级,浙江金壳生化有限公司;贝伐单抗,医用级,瑞士(进口);卡培他滨,原料药,苏州苏瑞药业有限公司;甲氨蝶呤,原料药,苏州苏瑞药业有限公司;木瓜蛋白酶,生化试剂,国药集团化学试剂有限公司;柠檬酸三钠二水合物,分析纯,广东汕头锡隆化工有限公司; Tw,化学纯,国药集团化学试剂有限公司;无水氯化钙,分析级,广东汕头市喜龙化工有限公司;化工级,国药化学试剂有限公司

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1.2 主要设备 微量注射泵,AJ 5805,安吉电子设备(上海)有限公司;高压微胶囊成型装置,W J N 150,上海科技大学;高速均质机,T25,IKA,德国;恒温磁力加热搅拌器,HJ_4,江苏常州国华电器有限公司;冷冻干燥机,FDU One 2100,日本东京理化仪器有限公司;紫外分光光度计,紫外一号,上海美普达仪器有限公司;恒温培养摇床, ZH W Y-103B, 上海志诚分析仪器制造有限公司 1.3 微囊化纳米胶囊的制备 采用乳化-凝胶法制备海藻酸钙(Ca-Al g)纳米球,然后采用高压微胶囊成型装置制备纳米球包裹的海藻酸钙。胶珠,然后用壳聚糖(Chi,CS)作为成膜材料制备微囊化纳米胶囊,如文献r-14]所述。 1.4 微囊化纳米胶囊中药物含量测定方法的建立 根据-Beer定律,紫外分光光度法很容易定量测定单个组分的含量。在由两种组分组成的混合物中,如果它们不影响彼此的光吸收特性,可以根据彼此的光谱重叠程度采用相应的方法进行定量测定,例如求解联立方程或双波长方法等 测量方法。联立方程的求解方法是基于朗伯-比尔定律和吸光度的可加性,是一种同时确定吸收光谱曲线相互重叠的二元分量的方法。

本实验采用双波长法测定两种药物混合溶液在各自最大吸收峰波长处的吸光度值A。 和AIII,然后根据联立方程组的-Beer定律[15|]求解各组分的含量。 1.5 药物最大吸收峰的测定 用PBS(溶液)缓冲液(pH -7)制备一定浓度的卡培他滨、甲氨蝶呤、贝伐单抗和木瓜蛋白酶溶液。4)作为空白对照,波长范围为200 -400 nm,进行紫外全波段扫描,确定药物在 PBS 中的最大吸收峰。 1.6 药物含量测定 CAP 和贝伐单抗含量测定方法(1) 精密配制 0.1 g/L CAP 标准溶液,取取一定量的标准溶液,稀释配制成质量浓度为0.002 g/L、0.004 g/L、0.006 g/L、0.008 g/L和0.01 g/L系列标准溶液;(2)精密配制1 g/L贝伐单抗标准溶液,分别取一定量的标准溶液稀释配制成质量浓度为0.1 g/L、0.2 g/L、0.3 g/L、0.4 g/1.6的一系列标准溶液.1 L, 0.5 g/L;(3)借助分光光度计,测量吸光度值A上述系列标准溶液在 239 nm 和 279 rim; ( 4) 由上述吸光度值A可以分别得到CAP和贝伐单抗在239 nIn和279 rim处的值。nrn、£滞后、£组和£ m处的摩尔吸光系数e ; (5) 再由混合溶液在239 nm和279 nm处的吸光度值A239和A2, 9, 联立二元初级方程可以得到Cc和C戏剧。

CAP和木瓜蛋白酶含量的测定方法(1)准确配制0.1 g/L CAP标准溶液,取一定量标准溶液,稀释配制成质量浓度0.002 g/L、0.002 g/ L .004 g/L、1.6.20.006 g/L、0.008 g/L和0.01 g/L系列标准溶液;(2)精密配制1 g/L木瓜蛋白酶标准溶液,取一定量的标准溶液溶液,稀释配制成质量浓度分别为0.1 g/L、0.2 g/L、0.3 g/L、0.4 g/L和0.5 g/L的一系列标准溶液;(3)与借助分光光度计,分别测量上述系列标准溶液在239 rim和277 nm处的吸光度值A;(4)由上述吸光度值A,可分别得到CAP和木瓜蛋白酶摩尔吸光度m和277 nm处的系数,£,£,£.和hoe pap,a”;(5)混合溶液A2s.和A2,t,CcAP和A2在239 nm和277 nm处的吸光度值C. 标准溶液,取一定量标准溶液并稀释配制成质量浓度分别为0.004 g/i.、0.0080.012 g/L、0.016 g/L和0.02 g/L的一系列标准溶液; ( 2) 精密配制1 g/L甲氨蝶呤标准溶液,分别取一定量标准溶液,稀释配制成质量浓度0.1 g/L、0.2 g/L、0.3 g/L、0.4 g /1.6.3g/t., L, 0.5 g/L 系列标准溶液;( 3) 借助分光光度计,在239 nm处测量上述系列标准溶液,在302.8 nm处测吸光度值A ; ( 4) 由上述吸光度值A可以分别得到CAP和甲氨蝶呤在302.8 nm和302.8 nm处的摩尔吸光系数。

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、 和£ran; (5)再由混合液在239 nl和302.8 nl的吸光度值Tl A…和A删去。,联立二元线性方程CcAP和C~rIX即可。 1.7制备共载CAP和贝伐单抗/木瓜蛋白酶/甲氨蝶呤微囊(1)取一定量的纳米球,溶胀30 min,然后5000 r/rain离心,除去上清液,再加入5 mL CAP一定浓度的溶液,静置装药24小时;(2) 装药完成后,用5000离心机5000转/雨5分钟。除去上清液后,加入10mL一定浓度的CS溶液。成膜后,5000 r/rain离心5 min,除去上清液,用PBS洗涤2次;(3)上述制备的载CAP纳米胶囊预-20°C冷冻30分钟,冷冻干燥24小时,然后储存在干燥器中以备后用;(4)取20mg负载CAP的纳米胶囊分散到 20 mL 质量浓度为 8 g/L 的 Al g 溶液中。均匀分散后,加入20mg 7-球蛋白(贝伐单抗、木瓜蛋白酶、甲氨蝶呤)使其完全溶解,然后制备微囊化纳米胶囊。将制备的微囊化纳米胶囊在-20℃下预冻30 min,冻干24 h,然后储存在干燥器中备用。

1.8 共载CAP与贝伐单抗/木瓜蛋白酶/甲氨蝶呤微囊的体外缓释特性 1 L PBS溶液(pH -7.4)于离心管中,置于转速为60 r/rain,37℃恒温处理0.5 h、1 h、2 h、3 h⋯24 h、36 h、48 h⋯,取出5 mL释放介质,测定其吸光度分别在239 nm和279 nm/277 nm/302.8 nm处取值,用万级载药纳米胶囊释放性能研究/唐晓林等人65.补充等体积新鲜PBS溶液,释放后240 h,取出部分未释放的微胶囊,加入20 mL爆破液,待胶囊完全破裂后,在5000 r/rain(Q100% )的低温下以5000 r/rain离心,并在239 anl和279 an](277 nl TI, 302.8 nm)处测量。上清液的吸光度值,每组实验取3个平行样品,平均累积释放率按公式计算(1):(1) 式中:Q为平均累积释放率,G为第一次采样时样品的浓度,w是胶囊中所含药物的量。 2 结果与讨论 2.1 药物的紫外吸收光谱见图 1~图 4。在 200-400 nm 范围内,CAP 的最大吸收峰为 239 nl Tl,贝伐单抗的最大紫外吸收峰为在277 nm处,木瓜蛋白酶的最大吸收峰在277 nm,甲氨蝶呤的最大吸收峰在302.8 nl。

图。 1 CAP 的紫外吸收光谱 Fig. g. 1U l ol 等在 PBS0.7O 中的 CAP 上。 30. OW, nm 图 2 贝伐单抗的紫外吸收光谱 图 g. 2U l ol et on BEV in PBS2.2 药物含量采用双波长检测法测定,各模型药物在其对应最大吸收峰波长处的摩尔吸收系数为: o. 26、£肮脏=0.19; C⋯AP。 8—25.60, £255)(-32.38, £=54.32; EC…AP=13.21, E2 转 v39-2.48, E2 转 v79=1.60。使用上面测量的摩尔吸光系数和吸光度值2.3 共载微囊的体外缓释特性 2.3.1 In共载CAP和贝伐单抗微囊体外缓释特性见图5。共载CAP和贝伐单抗在前0.5 h,这两种药物的释放量分别为7.15%和7.90%,平均240 h累积释放率分别为67.76%和87.57%。

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W avel, nm 图 3 木瓜蛋白酶的紫外吸收光谱 图 3U l ol et on n 在 PBS, , nm 图 4 甲氨蝶呤 U l ol et 在 M TXi n g 上的紫外吸收光谱。 4′ I. i m e/h 图 5 共载 CAP 和贝伐单抗微囊的累积释放 图 5 N EM s( n—3)的累积释放量好,整个过程中贝伐单抗的累积释放速度快于CAP;两种药物在前48 h贝伐单抗的累积释放趋势基本一致,之后贝伐单抗的累积释放速度继续增加,而CAP的增加缓慢,且增加的速度有所延迟,48 h后两种药物呈现一定的序贯释放行为。CAP虽然是小分子药物,水溶性较好,但其释放速度为明显慢于贝伐单抗。可能的原因是:G≮Ge-≮- Data·66·材料评论B:研究文章2014年8月(第2部分)第28卷第8期嵌入纳米胶囊。多室微囊的结构限制了 CAP 的释放速度,CAP 释放到介质中的“距离”很远,而且纳米胶囊外负载的大分子药物贝伐单抗进一步延缓了 CAP 的释放,两者的释放行为之间存在一定的相互作用。两个。

2.3.2 共载CAP和木瓜蛋白酶微囊的体外缓释特性如图6所示。在最初的0.5 h内,共载CAP和木瓜蛋白酶微囊对其释放量有负面影响分别为 4.58% 和 5.64%。 240h释放结束时,两者的平均累积释放率分别为42.62%和98.18%;药物释放缓慢,48 h后加速,84 h后放慢,木…

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