三线以上化疗的患者推荐试用靶向药物或参加临床试验治疗

大肠癌是常见的恶性肿瘤之一。在我国，结直肠癌的发病率在男性和女性中分别居第四位和第三位。近一半的患者最初被诊断为晚期或由于手术。复发转移至晚期疾病状态后，这些患者的治疗策略为以化疗为主的综合治疗，与支持治疗相比，可显着延长生存期，提高生活质量。近两年，随着肿瘤分子靶向研究的深入，靶向药物的疗效越来越好，副作用也越来越少，让临床医生和患者有了更多的治疗选择。让我们盘点一下结肠直肠。目前有哪些治疗癌症的药物？

大肠癌治疗方案

(1）建议治疗前检测肿瘤的K-ras、N-ras、BRAF基因状态，不建议将EGFR作为常规检测项目。

(2）联合化疗应作为一、对化疗耐药的转移性结直肠癌患者的二线治疗。推荐以下化疗方案：或，或联合西妥昔单抗(推荐用于 K-ras、N-ras 和 BRAF 野生型患者），或与贝伐单抗联合使用。

(3）三线或以上化疗) 建议患者尝试靶向药物或参加正在进行的临床试验。 一、二线治疗中不使用靶向药物的患者也可考虑伊立替康联合靶向药物治疗。

(4）瑞戈非尼推荐用于三线及以上标准全身治疗失败或参加临床试验的患者。对于不选择靶向药物的患者，也可考虑伊立替康联合西妥昔单抗。< @一、二线治疗 （推荐用于K-ras、N-ras、BRAF野生型）治疗。

(5）对于不能耐受联合化疗的患者，推荐使用氟尿嘧啶+亚叶酸或卡培他滨单药，或联合靶向药物。对于不适合联合化疗的晚期结直肠癌患者，可考虑雷替曲塞单药治疗。氟尿嘧啶+亚叶酸钙方案。

(6）姑息治疗4-6个月后病情稳定但仍无R0切除机会的患者，可考虑进入维持治疗（如毒性较低的氟尿嘧啶+亚叶酸，或卡培他滨单药联合靶向治疗） , 或暂停全身治疗）以降低联合化疗的毒性。

(7）对于有BRAF基因突变的患者，如果一般情况好，或者联合贝伐单抗一线治疗可以考虑治疗。

(8）如果晚期患者一般情况或器官功能很差，建议支持治疗。

(9）如果转移灶仅限于肝和（或）肺，参照肝肺转移原则。

(10）结直肠癌局部复发的患者建议多学科评估，以确定是否有机会再次切除或放疗。如果只适合化疗，上述药物治疗原则应采用晚期患者。

结直肠癌患者化疗方案的选择

目前用于治疗晚期结直肠癌的化疗药物有：：氟尿嘧啶（包括口服制剂

卡培他滨）、奥沙利铂和伊立替康。

一个

诱导疗法

1.三药方案

[23]：伊立替康 165 mg/m2，静脉输注，d1；奥沙利铂 85 mg/m2，静脉输注，d1 ；LV 400 mg/m2，静脉输注，d1； 5-FU 1 600 mg/(m2·d) × 2 d 连续静脉输注（共3 200 mg/m2，输注48小时），从第1天开始，每2周重复一次。

2.双药方案

(1）以奥沙利铂为基础的方案，例如，详见结肠癌辅助治疗。

(2） 基于伊立替康的方案：：伊立替康 180 mg/m2，2 小时 IV，d1；LV 400 mg/m2，2 小时，d1；5 -FU 400 mg/m2，IV 推注，d1 ，然后 2 400 mg/m2，46 至 48 小时连续静脉输注。每 2 周重复一次。

3.单药方案

如果患者不能耐受强烈的初始治疗，输注 5-FU/LV 或卡培他滨（详见辅助治疗），或单药伊立替康（伊立替康 125 mg/m2），静脉输注 30-90 分钟，d 1、 d8，每 3 周重复一次；或伊立替康 300-350 mg/m2，静脉输注 30-90 分钟，第 1 天，每 3 周重复一次）。或伊立替康180 mg/m2，静脉滴注2小时，d1，每2周重复一次。

如患者经上述治疗后一般情况无好转，应给予支持治疗。

中学

维持治疗

试验结果表明，在接受一线治疗的转移性结直肠癌患者中，“停停走走”策略可以在不影响总体生存率的情况下降低神经毒性[26]。因此，在双药化疗3～6个月后，若病情为CR/PR/SD，不良反应可停用较大的奥沙利铂或伊立替康，继续与方案中其他药物维持治疗，直至肿瘤进展可延长进展-free 生存，但总体生存获益不明显。

Ⅲ

二、三线及后续化疗方案

二线化疗方案的选择取决于一线治疗方案，以奥沙利铂为主和以伊立替康为主的方案可以互换使用。它是 一、 第二行。根据患者的身体状况，选择单药或联合治疗。

建议接受三线及以上化疗的患者尝试靶向药物或参加临床试验。 @>二线治疗中不使用靶向药物的患者，也可以考虑伊立替康联合靶向药物治疗。

大肠癌的靶向治疗

截至目前，已有批准的结直肠癌靶向和免疫治疗药物清单：

1.贝伐单抗

通用名称：阿瓦斯汀

英文名：

分子结构名称：贝伐单抗

主要适应症：结直肠癌

产地：罗氏

贝伐单抗 (®) 它是一种重组人源化单克隆抗体。 2004年2月26日获得FDA批准，是第一个在美国获批上市的抑制肿瘤血管生成的药物。

单独使用贝伐单抗的无进展生存率较低，通常建议与化疗联合使用。

联合化疗方案：IFL、、和；剂量：5mg/kg（2周方案）和7.5mg/kg（3周方案）。

IFL方案联合贝伐单抗治疗晚期结直肠癌将OS从15.6个月提高到20.3个月（研究）。

贝伐单抗联合方案作为一线治疗的无进展生存率为 58.7%，PFS 为 10.3 个月（研究）。

贝伐单抗联合或作为一线治疗分别实现了 11.3 个月的 PFS 和 31.2 个月的 OS（研究）。

2.西妥昔单抗

通用名称：爱必妥

英文名称：FOR

分子结构名称：西妥昔单抗

主要适应症：结直肠癌

产地：德国默克隆

西妥昔单抗治疗前必须进行RAS基因检测，西妥昔单抗可用于所有野生型患者。单用西妥昔单抗的无进展生存率仅为20%左右，通常建议与化疗联合使用。

并且;用量：首剂后每周/m2/m2。

在 RAS 野生型患者中，与单独化疗相比，西妥昔单抗联合方案或方案的 PFS 和 OS 显着延长。

3.瑞戈非尼

通用名：

英文名：

分子结构名称：瑞戈非尼

主要适应症：转移性结直肠癌

产地：美国拜耳

适用人群：2012年9月，瑞戈非尼星云获FDA批准用于晚期结肠癌。 2017年5月，我国CFDA也批准瑞戈非尼用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为主的化疗，以及已经接受或不适合抗VEGF治疗的患者。接受抗EGFR治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者（RAS野生型）。

4.（帕尼单抗）

通用名称：

英文名：

分子结构名称：帕尼单抗

主要适应症：转移性结直肠癌

原产地：安进公司

治疗大肠癌的药物帕尼单抗是首个靶向表皮生长因子受体（EGFR）的全人源化单克隆抗体。 2005年7月，获得FDA快速通道批准。 2005年底，安进及其合作伙伴公司联合向FDA提交了用于治疗化疗失败后转移性结直肠癌的生物制剂许可申请。

5.Ziv-(阿柏西普)

英文名称：(ziv- for for )

分子结构名称：阿柏西普通用

主要适应症：转移性结直肠癌

产地：赛诺菲

阿柏西普于 2012 年获得美国 FDA 批准用于治疗晚期结直肠癌。在直肠癌中，它是一种嵌合蛋白药物，通过抑制人血管内皮生长因子VEGF来限制肿瘤的营养供应，从而抑制肿瘤的增殖。

与循环 VEGF 结合并充当“VEGF 陷阱”。因此，它分别抑制血管内皮生长因子亚型 VEGF-A 和 VEGF-B 以及胎盘生长因子 (PGF) 的活性，分别抑制脉络膜囊或肿瘤中新血管的生长。可以说目的是“饿死”肿瘤组织。

6.雷莫芦单抗()

英文名：

分子结构名称：雷莫芦单抗

主要适应症：结直肠癌

起源：礼来公司

2014年获美国FDA批准用于治疗胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。

由于肿瘤组织增大的过程，肿瘤组织周围会形成新的血管，将营养物质输送到肿瘤细胞。因此，抑制这一过程可以抑制大多数肿瘤的增殖。见下图：

它是一种单克隆抗体药物，主要与血管内皮生长因子受体（VEGF）结合，抑制肿瘤周围新肿瘤的形成。血管生成抑制肿瘤的营养供应，从而达到抑制肿瘤增殖的作用。

7.呋喹替尼

品牌名称：爱尤特

适应症：9月5日在中国获批治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康为主的化疗，以及既往或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体(EGFR) 治疗（RAS 野生型）转移性结直肠癌患者。

原产地：中国

呋喹替尼是国产高选择性长效抑制剂，作用机制与瑞戈非尼相似。呋喹替尼在结直肠癌的三线治疗中具有良好的疗效。因此，既往治疗失败的结肠癌患者可以选择使用。

7.

英文名：

分子结构名称：纳武单抗

主要适应症：大肠癌

产地：美国百时美施贵宝

由小野制药 (Ono) 和 - ( , BMS) 联合开发。 2014年12月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2015年6月获得欧洲药品管理局（EMA）批准，2018年6月获得中国食品药品监督管理局（CFDA）批准在日本市场销售制药公司和百时美施贵宝在美国、欧洲和中国以 ® 为商标。

结直肠癌的治疗进展

1

TAS-102()

它是一种口服化疗药物，由抗肿瘤核苷类似物FTD（三氟胸苷）和胸苷磷酸化酶抑制剂TPI组成。

TT-B组+贝伐单抗治疗的mPFS为9.2个月，明显高于传统卡培他滨+贝伐单抗C-B组7.8个月，可显着提高晚期未经治疗的结直肠癌患者的无进展生存期。有望成为此类患者新的一线治疗选择。

2

三药联合突破性疗法有什么好处？

，西妥昔单抗的三药联用对于BRAF突变的患者来说是一个很大的改变，因为多项研究表明BRAF抑制剂和MEK抑制剂的三药联用是困难的。在接受治疗的患者中，观察到的反应率超过 30%，这是闻所未闻的。

最近在 2018 年胃肠癌世界大会上公布的数据显示，三药联合不仅反应率高，而且 PFS 和 OS 长。这就是为什么在一线治疗中开展试验的原因。有趣的是，这个三联体不含细胞毒性靶向药物。这表明它可以智能地识别肿瘤中产生显着临床效果而没有实质性毒性的分子。

3

免疫疗法的进展如何？

对于 MSI-H 肿瘤，该组合有机会获得一线治疗，因为疗效数据似乎非常有说服力。

对于微卫星稳定的肿瘤，我们是否应该将免疫疗法与标准化疗/贝伐单抗相结合？

如果您想了解大肠癌的诊治方案，可以咨询国内外大肠癌专家。

国际大肠癌专家推荐

博士。 A.

职称：内科副教授（哈佛医学院），主任医师

方向：内科肿瘤学、胃肠癌

职务：胃肠肿瘤中心临床主任、临床研究办公室副主任

国内大肠癌专家推荐

张晓天

主任医师副教授硕士生导师

国内肿瘤科医生

在靶向治疗时代，每一个结直肠癌患者都应该通过MSI检测，RAS和BRAF突变分析，未来可能的HER2扩增，基因检测（NGS）将被纳入大多数患者的初始检测标准美国。我们生活在结直肠癌治疗的分子革命中，我们已经了解了很多关于结肠癌的分子遗传学以及它如何转化为临床治疗决策的知识。未来还会有更多。