贝伐珠单抗抗血管生成疗法的临床标志物研究现状进行综述

沉信伟薛大伟邢李谢建军

【摘要】 贝伐单抗抗血管生成治疗可在晚期结直肠癌(mCRC)患者的治疗中发挥重要作用,有利于提高生存率。贝伐单抗抗血管生成治疗临床标志物的研究可能有助于预测 mCRC 患者对贝伐单抗抗血管生成治疗的反应。本文主要回顾贝伐单抗抗血管生成治疗临床标志物的研究现状。

【关键词】 贝伐单抗 晚期大肠癌 临床标志物

[] 反带作用于(mCRC),是对率。anti-with的on是anti-with的in。在此,anti-with 的 of 是。

促血管生成和抗血管生成是实体瘤中新生血管形成的主要驱动因素[1]。由于抗血管生成药物的疗效仅限于特定患者,因此临床医生需要预测治疗后是否会产生益处或药物毒性,以确定合适的给药时间或治疗持续时间。贝伐单抗 ( ) 是一种靶向 VEGF-A 的重组人源化单克隆 IgG1 抗体,已成为晚期结直肠癌 (mCRC) 的治疗标准。使用生物标志物来识别可能从治疗中获益最多的患者可以提高安全性、生活质量和成本效益 [2-3]。本文综述了预测贝伐单抗抗血管生成治疗在mCRC患者中作用的临床标志物的研究现状,以期探索未来的研究方向。

1 影像研究指标

研究发现,三维动态对比增强超声成像可以提供肿瘤抗血管生成治疗的相关信息,并可能成为预测贝伐单抗治疗结果的标志物[2]。mCRC患者给予贝伐单抗抗血管生成方案后,可通过动态对比增强磁共振成像(MRI)获得相关药代动力学参数,可作为评估治疗反应和进展的替代生物标志物。计算机断层扫描 (CT) 可以检测 mCRC 的肝转移,并且贝伐单抗反应与对比增强程度之间存在明确的关系。因此,造影剂注射后血液灌注的相关放射学参数也可作为预测指标。

2 贝伐单抗抗血管生成治疗的分子预测因子

2.1 循环内皮细胞和内皮祖细胞

循环细胞已被用作抗血管生成治疗的潜在生物标志物。有学者发现贝伐单抗可以减少mCRC患者循环内皮祖细胞的数量[6]。基于基于 DNA 微阵列的转录谱筛选,从正常和结肠肿瘤组织中分离出原代内皮细胞 ( , Ecs)。使用荧光激活细胞分选分离出 13 个独立的肿瘤 Ecs 群体和 10 个正常 Ecs 群体。比较肿瘤Ecs和正常Ecs,转录分析共发现2 610个差异表达基因。在接受贝伐单抗抗血管生成治疗的患者中,通过对比辅助中和 (APL) mRNA 表达,贝伐单抗无反应者显着高于有反应者。在蛋白质水平上,

2.2 血管相关细胞因子

等人 [8] 在一项包含贝伐单抗的一线化疗方案试验中评估了 mCRC 患者血浆细胞因子和一些血管生成因子 ( , AF) 的变化。结果显示,在放射学进展出现之前,几种CAF因子的水平较基线显着升高,包括碱性成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子、胎盘生长因子和巨噬细胞趋化蛋白3。在另一项前瞻性 2 期试验中,对接受或 + 贝伐单抗治疗的 mCRC 患者在初始治疗后进行维持治疗(贝伐单抗 + 卡培他滨)直至疾病进展,分析其血管生成相关细胞因子(HGF、PIGF、MCP-3 等)水平,

此外,血清中高水平的表皮生长因子( ,EGF)和巨噬细胞衍生的趋化因子以及低水平的 IL-10、IL-6 和 IL-8 与治疗反应相关。研究报道,IL-8 通过刺激内皮细胞增殖介导血管生成,而血管生成治疗抵抗与 IL-8 分泌增加有关 [9]。在一项化疗加贝伐单抗的 2 期试验中,评估了 25 名 mCRC 患者在治疗前和治疗期间的 25 种血管生成相关细胞因子,发现 VEGF-A(-A,VEGF-A)浓度降低,而胎盘生长因子水平显着升高 [10 ]。因此,浓度的早期增加可用作对贝伐单抗靶向治疗的无反应性和相关不良反应增加的潜在标志。

2.3 免疫原性指标

具有高度微卫星不稳定性 (H-MSI) 的 mCRC 患者可能具有不同的血管生成途径。在 H-MSI 腺癌中发现了较低水平的 VEGF 表达,这可能与较低的肿瘤侵袭性有关。研究表明,接受抗血管生成药物治疗的 mCRC 患者的预后存在显着的宿主反应 [3]。最近的研究表明,信号传导参与了骨髓源性抑制细胞对个体免疫反应的调节,并促进了肿瘤相关巨噬细胞的产生[10]。其他血管生成因子,如 PIGF,可通过影响肿瘤微环境中的多种细胞或吸引巨噬细胞,以及与替代通路相互作用的信号通路直接或间接刺激血管生成 [11]。

此外,钙粘蛋白12(,)可促进肿瘤细胞的增殖、迁移和血管生成,有望成为mCRC患者新的诊断和预后标志物,以及潜在的mCRC治疗新靶点。富含亮氨酸的 α-2–1 (-rich–2–1, LRG-1) 与多种肿瘤相关,在高侵袭性 mCRC 患者中过度表达。LRG -1 可增加肿瘤的侵袭性细胞并促进表达,这有助于肿瘤血管生成[12]。

3 抗血管生成治疗的组织生物标志物

在一些临床试验中,对贝伐单抗抗血管生成治疗效果与循环VEGF水平的关系进行了探索,结果表明VEGF水平与预后密切相关,但与贝伐单抗抗血管生成治疗无关。反应的生物标志物[13]。贝伐单抗联合放疗治疗 mCRC 患者的 2 期研究显示 VEGF 水平与治疗效果之间没有相关性 [14]。此外,抗血管生成疗法可提高循环胎盘生长因子 (PIGF) 水平,靶向 PIGF 疗法被认为是一种预防肿瘤耐药性的新方法。血浆 PIGF 水平升高与贝伐单抗治疗的 mCRC 患者的预后相关。血液中的可溶性 -2 和 -3 可被受体靶向 TKI 直接降解,但不受贝伐单抗的影响 [15]。

在 VEGF 通路中,肿瘤细胞、炎症细胞、内皮或肿瘤相关基质成分的表达水平可以影响靶向药物如贝伐单抗的敏感性。VEGF 过表达与胃肠道恶性肿瘤如 mCRC [16] 的进展和预后不良有关。在分析了 17 项独立研究后,姜世健等人。[17] 发现 VEGF 的高表达与无进展生存期和总生存期的降低有关。与具有较高 VEGF 基因表达水平的患者相比,具有较低 VEGF 基因表达水平的 mCRC 患者肿瘤复发的时间明显更长[18]。另一项研究证实,可以根据 mCRC 患者的基因表达谱确定对贝伐单抗抗血管生成治疗反应的预测因子 [19]。VEGF-A、胸苷酸合酶和金属蛋白酶组织抑制剂 3 基因的模型用于预测或响应贝伐单抗抗血管生成治疗,准确度、敏感性和特异性分别为 96.@ >0%, 90.9% 和 100% [19]。一项相关研究表明,免疫组化分析显示,应答者中 VEGF-A 和 TIMP-3 的表达明显高于无应答者 [20]。

不同的发现可能与以下因素有关。首先,过量的贝伐单抗会导致组织细胞缺氧,这可能与VEGF产生增加有关。大多数研究仅评估基线标志物,而不评估 VEGF 表达的动态变化。其次,缺氧、血管生成和炎性细胞浸润是不稳定的事件,在单个肿瘤沉积、转移或原发性肿瘤和转移之间会随时间变化。此外,晚期肿瘤表达多种血管生成因子,另外产生的 VEGF 可能对贝伐单抗产生耐药性 [21-22]。此外,大多数检测都是非定量的,没有统一的实验室标准,无法完全验证抗体,也无法识别功能性灌注血管。由于只有 VEGF-A 被贝伐单抗阻断,VEGF-C和VEGF-D可以替代-2配体并通过与-2结合来刺激血管生成[23-24]。即使贝伐单抗消除了通过 VEGF-A 的信号传导,这些配体仍继续刺激血管生成。上述配体的高表达可对贝伐单抗产生耐药性[25]。

一些研究对贝伐单抗抗血管生成治疗的临床标志物提出了相应的临床和生物学指标,但由于缺乏随机研究设计,数据无法前瞻性验证或这些标志物不能常规使用。因此,它不用于临床实践。在未来的试验中,应对相关指标进行深入研究,以早期发现贝伐单抗抗血管生成治疗的潜在价值预测因子,有效改善mCRC患者的预后。

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(收稿日期:2019-10-29)(本文编辑:李颖)

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