吉非替尼乳房积液怎么治疗 克隆于1984年的MET受体编码基因c-MET基因

c-MET是1984年克隆的MET受体编码基因,是一种不同于已知致癌基因RAS家族的新型转化基因。 1991年分子生物学和生化实验证实肝细胞生长因子(HGF),也称为散射因子(SF),是MET的配体。 MET是目前唯一已知的HGF受体。 HGF/SF 与浆膜上的 MET 结合激活下游信号级联反应,该级联反应首先磷酸化细胞质酪氨酸激酶,随后导致 MET 自磷酸化。

招募和磷酸化各种细胞质效应蛋白,包括生长因子受体结合蛋白 2(GRB2)、GRB2 相关结合蛋白 1(GAB1)、磷脂酶 C (PLC) 和 SRC)。一旦激活,GAB1会形成下游蛋白(SHP2、PI3K等)的结合位点,通过RAS-MAPK和PI3K-AKT信号通路进入细胞核,影响基因表达和细胞周期进程。

图1 MET受体信号转导

HGF/SF和MET通路在癌症中的作用

癌细胞可以通过受体依赖性和独立机制触发异常的 MET 信号传导。受体非依赖性机制可导致特定的遗传损伤,包括基因易位、基因扩增、基因突变和转录上调。据报道,许多祖细胞的 MET 基因扩增,随后蛋白质过表达和结构激酶的激活,发生在发展和转移的肿瘤中,包括胃癌、食道癌、髓母细胞瘤和伴有肝转移的结肠癌。

更多 一项临床试验发现,MET 的异常过表达与不良的临床结果(如肿瘤快速扩散和缩短的生存期)有关。研究人员认为,MET和HGF过表达可导致肿瘤细胞对放化疗产生耐药性,并与远处转移有关,并与较短的无转移生存期有关。

c-MET首次在人骨肉瘤细胞系中发现,研究人员还检测到癌细胞中c-MET的原癌基因酪氨酸激酶结构域和易位启动子结构域(TPR)的上游染色体重排。这种易位导致 MET 激活并避免正常的下调机制。我们还在癌前病变和邻近的正常黏膜中发现了TPR-MET易位。

c-MET基因位于人类7号染色体长臂(7q31),基因大小约120 kb,包括21个外显子和20个内含子。遗传性乳头状肾细胞癌是第一个癌症综合征MET基因错义突变。研究发现遗传性乳头状肾细胞癌(HPRC)患者乳头状肿瘤组织中MET等位基因突变与肿瘤发病机制有关。

已在乳头状肾细胞癌、卵巢癌和儿童肝细胞癌中发现酪氨酸激酶结构域的激活突变;在原发性胃癌、肺癌和乳腺癌细胞中发现了近膜区域的突变。一般来说,这些突变非常罕见,通常发生在 5% 或更少的肿瘤组织中。

HGF 刺激肿瘤细胞-细胞相互作用、基质粘附、细胞迁移、侵袭和血管生成。 HGF在整个人体中表达,并在原发性肿瘤的反应性基质中过度表达,通过旁分泌正反馈回路促进肿瘤细胞增殖。在胶质瘤、骨肉瘤和乳​​腺中,已在前列腺、肺和其他部位的肿瘤中检测到 HGF-Met 自分泌回路。这些反馈回路通常与肿瘤进展和预后不良有关。

MET与其他受体通路(如TGF-β和EGFR)之间的几种信号的协同或相互作用被认为是下游信号转导和治疗耐受性的主要机制。

MET抑制剂在肿瘤治疗中的应用

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MET抑制剂近期的临床应用主要分为两大类:单克隆抗体和小分子激酶抑制剂。单克隆抗体主要针对 HGF 受体 MET,其次是循环配体 HGF。大多数激酶抑制剂靶向多种激酶,只有一小部分选择性抑制MET激酶。

表1临床研究中的MET抑制剂

抗HGF单克隆抗体

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(AV-299)是一种人源化IgG1抗体,与HGF配体高亲和力结合,特异性抑制HGF/MET活化。临床前模型显示该药具有较高的抗肿瘤活性,可降低肿瘤以剂量依赖性方式生长,并显着降低肿瘤裂解物中c-Met和AKT的磷酸化水平。

I期临床试验数据显示,由表皮生长因子介导的EGFR抑制剂厄洛替尼和吉非替尼联合用药耐受性良好,给予II期推荐剂量:每2周20mg/kg。单一疗法最常见的毒性是疲劳、外周水肿、头痛、腹泻;联合治疗的主要副作用是皮疹和腹泻。

一项探索性随机 II 期临床研究在 2012 年欧洲医学肿瘤学会 (ESMO) 上发表,该研究比较了吉非替尼联合治疗与吉非替尼单药治疗在亚洲未经治疗的非小细胞肺癌 () 患者中的疗效。该研究未达到其主要终点(总体反应率)。 )。

然而,吉非替尼的组合似乎可以提高低 MET 表达亚组患者的中位无进展生存期 (PFS),并延长高基质 HGF 和其他生物标志物亚组阶段 (OS) 患者的总生存期。

( ) 是一种完全人源化的 HGF/SF 单克隆抗体免疫球蛋白 G2。一项针对 40 名难治性晚期实体瘤患者的研究在 I 期临床研究中耐受性良好。 MET在大多数患者肿瘤样本中均有表达。

几项 II 期试验正在评估与其他化疗方案和靶向药物在多种肿瘤类型中的组合。一项 II 期试验 临床研究评估 MET 通路生物标志物、总生存期和无进展生存期在表柔比星、顺铂、卡培他滨 (ECX) 联合治疗的 MET 高局部晚期或转移性胃癌或食管癌患者中MET高表达与ECX患者预后不良有关。

联合化疗最常见的不良反应包括外周水肿、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和深静脉血栓形成。

(HuL 2G7)是一种人IgG1单克隆HGF抗体。临床前数据显示,吉西他滨联合治疗可显着改善EGRF突变患者由HGF引起的TKI耐药,并抑制体内肿瘤生长。I期临床试验表明耐受性良好。没有剂量限制性毒性(DLT),因此没有最大耐受剂量(MTD)研究。

最常见的不良反应包括咳嗽、腹痛、便秘、乏力、胃肠道梗阻、胸腔积液、尿路感染和呼吸困难。该化合物的未来发展计划尚不清楚。

抗MET受体抗体

(OA-5D5,,) 是大肠杆菌的衍生物,一种人源化抗 MET 单克隆抗体。传统的二价抗体通过激活(而不是抑制)MET 信号传导来诱导 MET 二聚化。相反,HGF/SF 结合受到抑制,但没有诱导 MET 二聚化。贝伐单抗单药或联合治疗晚期实体瘤患者的I期临床研究显示出良好的耐受性。

最常见的不良反应包括疲劳、外周水肿、食欲下降、便秘、恶心、呕吐、发热、低白蛋白血症和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高。最大耐受剂量尚未研究。 25%-75%的患者发生MET过表达,MET过表达与患者预后不良有关。

在一项将癌症患者随机接受厄洛替尼联合治疗或厄洛替尼单药治疗的 II 期临床研究中,结果显示 MET 蛋白表达的增加不如接受联合厄洛替尼治疗的患者高。进展生存期与总生存期延长有关。一项正在进行的多中心、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究正在评估厄洛替尼联合不可治愈的 MET 阳性患者的疗效和安全性。

患者被随机分配接受厄洛替尼联合治疗或安慰剂联合厄洛替尼治疗,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。该研究已经完成,预计将公布结果。

受体酪氨酸和酶抑制剂 (TKI)

() 是一种口服生物相容性 MET 抑制剂,可阻断 MET 受体,使其构象失活并阻断下游信号传导。体外研究表明,长春新碱样 G(2)-M 细胞周期停滞在肿瘤细胞中被诱导。一项名为长春新碱的分析研究旨在识别癌细胞系中的其他靶点。治疗细胞表现出类长春新碱典型的微管破坏和微管聚集的抑制。

I 期药效学研究显示总 MET 和磷酸化 MET 水平降低。 II期临床试验评估了厄洛替尼联合2线和3线治疗对主要终点无进展生存期患者的疗效,联合治疗组与安慰剂组无统计学差异。然而,预先计划的探索生存分析表明,厄洛替尼联合应用可以使非鳞状细胞和EGFR野生型患者受益。

有趣的是,KRAS 突变的患者在无进展生存期和总生存期方面有显着优势,而厄洛替尼加安慰剂组的 KRAS 突变患者预后较差。基于这些结果,已经启动了一项 III 期随机临床研究,以比较厄洛替尼加厄洛替尼加安慰剂的疗效。对非鳞状上皮患者的疗效。

2013 年 9 月在欧洲癌症大会 (ESMO) 上公布的初步数据显示,该试验未达到延长总体生存期的主要终点,但研究人员正在进行一项分子亚组分析以确定患者的临床获益MET过表达。患者对治疗的耐受性良好。最常见的不良反应包括轻度皮疹、腹泻、疲劳、恶心、呕吐、呼吸困难和贫血。

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( ) 是一种针对 MET、AXL、Tie2、KIT、FLT3 和 RET 的多激酶抑制剂。已通过多项I、II期临床试验评价。剂量限制性毒性包括手足综合征、粘膜炎和天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和脂肪酶过度活跃。

在一项针对 330 名转移性甲状腺髓样癌患者的研究中,在一项针对 MTC 样癌 (MTC) 患者的 III 期、多中心、随机、安慰剂对照临床试验中,疾病进展患者的无进展生存期显着延长入学前 14 个月内。耐心。在研究中,219 名患者接受了治疗,111 名患者接受了安慰剂。随机分组前按年龄、先前 TKI 治疗和 RET 突变状态(遗传或偶然)分层。

对患者进行治疗直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。在疾病进展时,安慰剂对照组的患者不符合治疗条件。与对照组相比,治疗显着延长了患者的无进展生存期,风险比为 0.@ >28。治疗组和对照组患者的无进展生存期分别为11.2个月和4.0个月。治疗组的客观缓解率明显高于安慰剂对照组(27%和0%)。

相关的常见不良反应包括腹泻、手足综合征、体重和食欲下降、恶心和劳累。 79%的患者因不良反应选择减少剂量,65%的患者选择维持剂量。治疗组16%的患者和安慰剂组8%的患者发生不良反应。

2012 年 11 月 29 日,美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准治疗不可切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌。研究人员目前正在对先前接受过索拉非尼期临床试验的去势抵抗性前列腺癌(-1 和 -2)、转移性肾细胞癌 ( ) 和肝细胞癌 ( ) 患者进行 III 期临床试验。

( ) 是一种针对 Met、RON、Axl 的口服多激酶抑制剂,它以高亲和力结合 MET 和 -2 ATP 口袋。结合,竞争性地抑制其活性。临床前研究表明,它通过直接影响细胞增殖、抑制肿瘤细胞侵袭和血管生成来抑制 HGF 和 VEGF 受体介导的肿瘤生长。 I期临床试验推荐剂量为,14天为一个周期,每个周期前5天给药。

评估了一项关于乳头状肾细胞癌(胚胎或体细胞 MET 突变)患者的疗效和安全性以及 MET 通路活性的 II 期临床研究。结果表明,胚胎 MET 突变的存在高度预测了患者的反应(10 名有种系 MET 突变的患者中有 5 名与 57 名没有胚胎 MET 突变的患者中有 5 名)。 MET基因突变)。与之相关的最常见的不良事件是疲劳、高血压、胃肠道毒性和非致命性肺栓塞。

( ) 是 MET 受体 ATP 竞争性抑制剂,能有效选择性地抑制 MET 自磷酸化和 VEGF 诱导的磷酸化。 EGFR突变肺癌细胞株的体外研究,可阻断MET/Gab1/PI3K/Akt通路,与Gene 联用可显着抑制肿瘤细胞的生长。

随后的 I 期临床研究显示晚期实体瘤患者的最大耐受剂量、安全性、药代动力学参数、药效学、早期阶段。评估活动和器官功能。该研究报告的剂量限制性毒性包括疲劳、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降以及 ALT 和 AST 升高。最大耐受剂量为每天 400 毫克。联合用药包括索拉非尼和在其他靶向药物治疗晚期恶性肿瘤的研究正在进行中。

结论

分子和细胞生物学的快速发展在癌症患者的管理中发挥着重要作用。抑制与肿瘤存活和转移相关的特定分子的分子靶向药物可导致肿瘤显着缩小,提高特定肿瘤患者的生存率。

多项研究表明,MET和/或HGF在肿瘤患者中的高表达明显高于肿瘤患者。预后不良与治疗耐药性有关,MET抑制剂在抗癌药物开发中发挥重要作用。尽管 MET 抑制剂联合其他靶向治疗在早期临床试验中取得了可喜的成果,但仍需要更多的研究。通过临床试验验证其作为单药治疗癌症患者的临床疗效。

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