肝胆恶性肿瘤的有效治疗方法有哪些？-苏州安嘉

肝胆恶性肿瘤主要包括肝细胞癌（HCC）和胆道恶性肿瘤（BTC）。恶性肝胆肿瘤起病隐匿，初诊患者多为晚期。晚期 HCC 的一线治疗选择是索拉非尼、乐伐替尼或多纳非尼，二线治疗选择是瑞戈非尼、卡博替尼或雷莫芦单抗。最近的临床研究表明，免疫检查点抑制剂 (ICI) 已被证明是治疗多种实体瘤的有效方法。 ICI 疗法也彻底改变了晚期 HCC 的治疗模式。贝伐单抗和阿特珠单抗 (A+T) 的组合已被证明可显着提高 HCC 的总体生存率，并已获得 FDA 批准 [1-2]。此外，派姆单抗与纳武利尤单抗联合易普利姆玛的联合用药也获得了 FDA 加速批准用于 HCC 的二线治疗。 BTC是起源于胆管上皮的恶性肿瘤。 BTC根据部位不同可分为肝内胆管癌（ICC）、肝外胆管癌（ECC）和胆囊癌（GBC）。不可切除或转移性 BTC 的治疗选择非常有限，5 年生存率仅为 10% 至 20%。 ABC-02试验[3]显示，吉西他滨联合顺铂方案（GC方案）治疗晚期BTC的客观缓解率（ORR）为26.1%，而单独吉西他滨的ORR为15%。 GC组的中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为8.0和11.7个月。

目前，除GC方案一线治疗晚期BTC外，吉西他滨联合奥沙利铂（该方案）已成为晚期BTC常用的一线治疗方案，因为其总体生存获益与GC方案和肝损伤等不良反应较少。方案[4]。然而，这些方案治疗晚期 BTC 的 mOS 小于 1 年 [5]。 ICI单药治疗晚期BTC的研究报道较少，存在错配修复缺陷或微卫星不稳定性的晚期BTC在ICI治疗中表现出更高的ORR，这为设计晚期BTC新的联合方案铺平了道路。

1HCC 和 ICI 治疗

许多国家癌症管理机构，例如国家综合癌症网络，已针对不同阶段的 HCC 治疗提出了详细的建议。中国肝癌临床分期方案（CNLC）是国家卫健委结合我国国情制定的我国肝癌治疗的规范性文件。手术切除是HCC的最佳治疗方式，但70%以上的HCC患者在初诊时无法手术切除，只能接受靶向治疗、免疫治疗、联合治疗等全身治疗或介入治疗。根据国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南2022版》，肝癌全身治疗的主要适应症为：（1)CNLC IIIa、IIIb期HCC患者；（2)不适合手术切除）或经动脉化疗栓塞（TACE）用于CNLC IIb期HCC患者；（3)TACE耐药或TACE失败的HCC患者。ICI在晚期HCC的治疗中起重要作用，可控制病情，延长患者生存时间。

基于ICI的晚期HCC一线治疗包括联合贝伐单抗（A+T）、联合贝伐单抗类似物（）等。 联合贝伐单抗被批准用于既往未接受过全身治疗的不可切除 HCC 患者 [2]。全球多中心、III期研究结果显示，与索拉非尼对照组相比，A+T方案使死亡风险降低34%，疾病进展风险降低35%，mPFS和mOS均降低。显着延长。在我国的亚组分析中，A+T的疗效更为明显。与索拉非尼组相比，疾病进展风险降低40%，死亡风险降低47%。我国已批准信迪利单抗联合贝伐单抗类似物（大禹通）一线治疗晚期HCC[6]。研究结果表明，与索拉非尼相比，信迪利单抗联合大禹通方案治疗晚期HCC使死亡风险降低43%，疾病进展风险降低44%。此外，信迪利单抗与大禹通联合用药具有更好的安全性。最近在 2022 年胃肠肿瘤学研讨会 (2022 ASCO-GI) 上报道的一项开放标签、多中心、III 期研究 [7] 表明，与索拉非尼治疗相比，晚期 HCC [T300+D，即首次接受单次 (300 mg) 和 (1500 mg) 联合给药，然后每 4 周一次 (1500 mg) 单药治疗显着延长 OS] (16.4 个月 vs 13.8 个月）。 ORR也有显着提高（20.1% vs 5.1%），安全性好，有望成为晚期HCC的下一个一线治疗方案。

目前，和在我国也被批准用于治疗接受过索拉非尼和/或奥沙利铂全身化疗的晚期HCC患者。二线治疗。一项晚期HCC的II期临床研究[8]显示，的ORR为14.7%，6个月生存率为74.4%，12个月生存率率为55.9%，反映了对晚期HCC的良好疗效，其常见不良反应为反应性毛细血管增生。卡瑞利珠单抗和靶向药物联合使用可降低反应性毛细血管增生的发生率。一项全球多中心II期临床研究（208)显示，替雷利珠单抗在不可切除HCC患者二线及以上治疗中的ORR达到13.3%。此外，美国食品药品监督管理局还批准了 和 与 联合用于既往索拉非尼治疗后进展或对索拉非尼不耐受的 HCC 患者。 、程序性死亡受体配体1（PD-L1)抗体、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抗体）]及靶向药物等联合方案正在探索用于晚期HCC的二线治疗。

迄今为止，尚无HCC围手术期使用ICI减少术后复发、延长生存时间的临床研究报告。由于较低的肿瘤负荷和可能可逆的 T 淋巴细胞耗竭，在肿瘤早期使用 ICI 治疗增加了对治疗的反应。目前有多项关于HCC切除或射频后ICI辅助治疗的临床研究正在进行中，如et al.我们期待后续研究结果的公布。与术后辅助治疗相反，ICI 的新辅助给药理论上可以在肿瘤仍在原位且功能性淋巴管保持完整的情况下激活抗肿瘤 CD8+ T 淋巴细胞，从而增强对微转移癌细胞的杀伤。防止疾病复发。此外，新辅助策略提供了一个独特的机会来测试体内肿瘤敏感性并通过肿瘤降期增加肿瘤可切除性。 PD-1单克隆抗体联合阿帕替尼、PD-1单克隆抗体联合乐伐替尼等多项HCC新辅助临床研究已在全国多个中心开展。 ICI是否可用于HCC肝移植术后的肿瘤复发和转移存在争议，因为它会增加肝移植排斥反应的风险，需要进一步研究。

ICI治疗与局部治疗的协同作用更加明显。局部疗法破坏肿瘤细胞并导致抗原呈递增强，使局部疗法（包括肿瘤消融、TACE 或经动脉放射栓塞）与 ICI 疗法相结合对 HCC 具有吸引力。局部治疗诱导的后续“异位”免疫效应可以通过使用 ICI 来增强。 ICI与TACE的结合已进入III期临床试验。此外，有证据表明[5]抗血管生成药物可显着提高局部治疗和ICI联合治疗的疗效，如肝动脉灌注化疗联合乐伐替尼和PD-1 mAb。

2BTC和ICI治疗

全世界每年约有 210,000 人被诊断出患有 BTC。这些患者大多在初诊时已处于晚期，失去了根治性手术的机会。全身化疗仍是晚期 BTC 的一线治疗方法。近期，晚期BTC的靶向治疗研究取得了一些突破[9]。针对异柠檬酸脱氢酶1（IDH1)和成纤维细胞生长因子受体（FGFR））的基因治疗已在胆管癌领域实现。成功。该研究显示，与安慰剂相比，mPFS 有显着改善。 -202 研究 [10] 显示融合或重排胆管癌患者二线治疗的 ORR 为 35.5%。遗憾的是，BTC 患者 IDH1 突变和重排的比例较低。 ICI疗法的到来改变了晚期BTC治疗的格局，ICI单药或ICI联合治疗为晚期BTC患者带来希望。

多项小样本研究的结果表明，ICI 单药疗法对选定的晚期 BTC 人群有益。 -028研究[11]显示，派姆单抗对PD-L1阳性（PD-L1≥1%）BTC患者的ORR为13%。 ICI 与其他疗法的联合治疗，包括化疗、不同 ICI、靶向治疗和局部治疗，都可以提高 ORR 并改善患者预后。

研究 [12] 表明化疗（包括吉西他滨和 5-FU）可以上调 PD-L1 表达并改变胆管癌中的免疫细胞浸润。纳武利尤单抗联合GC方案一线治疗晚期BTC患者的ORR为37%[13]，明显高于ABC-02研究报道的GC方案26%的ORR，mOS达到15.4个月，明显高于GC方案。 2022年ASCO-GI发表的III期临床-1研究数据显示，PD-L1单克隆抗体联合GC化疗一线治疗晚期BTC患者与单纯化疗加GC相比，死亡风险降低20 %，mOS 也显着延长（12.8 个月 vs 11.5 个月）。临床前数据 [14] 表明靶向血管内皮生长因子分子可以调节树突状细胞检查点的表达。多靶点酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼联合 PD-1 mAb（ 或 ）用于 14 例 ICC 患者。联合方案是 21% 的 ORR 和疾病控制。率 (DCR) 为 93%。我中心化疗联合乐伐替尼和PD-1单抗一线治疗晚期ICC的ORR为80%，DCR为93%，mPFS和mOS分别为10.2和22.，分别在 5 个月时，联合方案取得了令人鼓舞的结果。但尚无关于BTC术后辅助治疗或新辅助治疗的报道。

3 前景与挑战

免疫疗法开启了肝胆肿瘤治疗的新纪元。基于 ICI 的联合治疗已经为晚期肝胆肿瘤取得了生存获益。 ICI治疗窗口趋于前移，基于ICI的联合治疗方案将在肝胆肿瘤术后辅助治疗和新辅助治疗领域发挥作用，目前缺乏循证证据。此外，ICI在治疗肝胆肿瘤方面也存在挑战。一方面，ICI单药或联合治疗仅适用于部分肝胆肿瘤患者，如何筛选敏感人群是未来的重要课题；另一方面，ICI存在不同程度的不良反应，而肝胆恶性肿瘤通常伴有基础疾病，如慢性肝病、肝硬化等，不良反应的识别和治疗存在困难。如何在肝胆恶性肿瘤中合理有效地使用ICI是临床医生未来必须面对的重大问题。