阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗既往接受过EGFR-TKIs

试验标题： 联合贝伐单抗治疗既往接受过 EGFR-TKI 的 EGFR 突变阳性 IIIB/IV 期非鳞状非小细胞肺癌患者的单臂 II 期研究

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适应症：非鳞状非小细胞肺癌

纳入标准

1、签署知情同意书。

2、 签署知情同意书时年龄≥18 岁的男性或女性患者。

3、研究者判断他或她将遵守研究方案。

4、预期生存期≥10 个月。

5、组织学或细胞学证实的 IIIB 或 IV 期非鳞状肿瘤（根据国际抗癌联盟/美国癌症分期系统联合会，Rev. 8），即患有鳞状和非鳞状肿瘤的患者如果主要的组织学成分似乎是非鳞状的，则符合条件。

6、以前未经治疗的 IIIB 或 IV 期非鳞状细胞癌，除了：

①具有敏感EGFR基因突变的患者必须有疾病进展（治疗期间或治疗后）或对一种或多种EGFR TKI治疗不耐受，例如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼或其他适用于治疗的EGFR TKI EGFR突变体;

②对一线奥希替尼或其他第三代EGFR TKIs进展或不耐受的患者符合纳入标准；

③第一代或第二代EGFR TKI（如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、达克替尼）进展或不耐受且TKI治疗后无EGFR突变的患者符合纳入标准；

④ 对第一代或第二代EGFR TKIs进展或不耐受且有突变证据的患者，以及对奥希替尼进展或不耐受的患者符合纳入标准。

7、获准用于治疗的 TKI 在入组前 >7 天停用。

8、根据 v1.1 标准，PD-L1 表达≥1% 的可测量病灶的存在，通过对来自先前获得的存档肿瘤组织或组织中的代表性肿瘤组织样本的中央测试记录从筛选时的活检中获得。

9、ECOG 体能状态为 0-1。

10、在开始研究治疗前 14 天内完成的以下实验室测试结果所定义的足够血液学和终末器官功能：

①未经粒细胞集落刺激因子处理，中性粒细胞绝对计数ANC≥1.5×109/L（1500/μL）；淋巴细胞计数≥0.5×109/L（500/μL）；血小板计数≥100×109/L（100,000/μL）不输血，血红蛋白≥90 g/L（9 g/dL）输血。

②AST、ALT和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×正常上限（ULN），以下情况除外：

一个。确诊肝转移患者：AST和ALT≤

b.确诊肝或骨转移患者：ALP ≤ - 胆红素≤1.，以下除外： 已知疾病患者：胆红素水平≤，肌酐清除率≥50 mL/min（使用-公式计算） , 白蛋白≥25 g/L (2.5 g/dL)。

③对于未接受抗凝治疗的患者：INR或aPTT≤1.5 x ULN；对于接受抗凝治疗的患者：稳定的抗凝方案。

11、筛查期间HIV检测结果为阴性。

12、筛查期间乙肝表面抗原（HBsA）检测为阴性。

13、筛查期间总乙肝核心抗体()检测阴性，或筛查期间乙肝病毒(HBV)总DNA检测阳性，但乙肝检测阴性病毒（HBV）DNA仅对患者进行HBV DNA检测的总检测结果呈阳性。

14、筛查期丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测呈阴性，或筛查期丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测呈阳性后 HCV RNA 检测呈阴性 HCV RNA 检测仅适用于患有以下疾病的患者丙肝抗体检测结果阳性。

15、对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（禁止异性性交）或使用节育措施，同意不捐卵。定义如下：女性在治疗期间和最后一剂阿特珠单抗后的 5 个月或最后一剂贝伐单抗后的 6 个月（以较晚者为准）或使用年失败率 <1% 的避孕药具必须保持禁欲。在此期间禁止女性捐卵。

绝经后但尚未达到绝经后状态（无绝经以外原因无绝经≥12 个月）和未接受绝育（切除卵巢和/或子宫）的女性被定义为有生育能力的女性。可以调整生育力的定义以符合当地的指导方针或要求。每年失败率低于 1% 的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。

根据临床试验持续时间、患者偏好和正常生活方式评估禁欲可靠性。周期性禁欲（例如，推算、排卵、基础体温或排卵后节律）和射精不是可接受的避孕方法。

16、对于男性患者：同意禁欲（不进行异性性交）或使用安全套，同意不捐精，定义如下：男性未进行绝育手术，而女性伴侣未进行绝育手术怀孕但有生育能力的患者必须在治疗期间和最后一剂贝伐单抗后6个月内保持禁欲，或使用避孕套等避孕方法，以达到每年<1%的避孕失败率。男性患者在此期间禁止捐精。

当女性伴侣怀孕时，男性患者在治疗期间和最后一剂贝伐单抗后的 6 个月内必须保持禁欲或使用安全套避免与胎儿接触。

根据临床试验持续时间、患者偏好和正常生活方式评估禁欲可靠性。定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状温度法或排卵后节律法）和射精不是可接受的避孕方法。

排除标准

1、只要满足以下所有标准，在筛查期间和对 CNS 病变进行放射学评估之前，通过 CT 或 MRI 评估确认有症状、未经治疗或积极进展的中枢神经系统 (CNS) 转移灶，并且接受治疗的无症状患者符合条件：

①根据v1.1确定的可测量病灶必须存在于CNS之外。

②患者无颅内出血或脊髓出血病史。

③患者在开始研究治疗前7天内未接受立体定向放射治疗，在开始研究治疗前14天内未接受全脑放射治疗，或在开始研究治疗前28天内未接受神经外科切除术。

④患者在治疗中枢神经系统疾病期间未连续使用糖皮质激素。允许使用稳定剂量的抗惊厥药。

⑤转移仅限于小脑或幕上区域（即没有转移至中脑、脑桥、髓质或脊髓）。

⑥ 没有证据表明在完成 CNS 定向治疗和开始研究治疗之间有中间进展。筛查时新发现无症状中枢神经系统转移的患者在放疗或手术后无需重复脑部筛查即可参加研究。

2、软脑膜疾病史。

3、IIIB/IV 期疾病的既往化疗或其他全身治疗。

4、不受控制的肿瘤相关疼痛需要止痛药的患者在进入研究时必须有稳定的止痛药方案。如果有适合姑息性放疗的症状性病变（如骨转移或引起神经卡压的转移灶），应在入组前完成治疗。患者应该从辐射的影响中恢复过来。不需要最短恢复期。如果合适，应考虑在入组前进行局部治疗，如果进一步生长可能导致功能障碍或顽固性疼痛的无症状转移性病变（例如，当前与脊髓受压无关的硬膜外转移灶）进行局部治疗。

5、不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流（每月或更频繁） 允许患者留置导管（例如）。

6、不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 >1.5 mmol/L，钙 >12 mg/dL 或调整后的 >ULN）。

7、活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷，或有上述病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征、肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化症（有关自身免疫性疾病和免疫缺陷的完整列表，请参阅以下附录 6） 例外情况：有自身免疫性甲状腺功能减退病史且正在接受甲状腺激素替代治疗的患者可能被纳入研究。经胰岛素给药方案治疗后血糖得到控制的 1 型糖尿病患者可能被纳入本研究。湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅有皮肤表现的白癜风患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则符合研究条件：体表面积 cov应该被皮疹感染

8、过去 12 个月内没有基础疾病急性加重（不需要补骨脂素加 UVA 辐射、甲氨蝶呤、维甲酸、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或强效或口服皮质类固醇治疗），特发性病史肺纤维化、机化性肺炎病史（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎病史、特发性肺炎或筛查时胸部 CT肺炎扫描结果符合参加本研究的条件。

9、活动性肺结核。

10、在开始研究治疗前 3 个月内患有重大心血管疾病（例如，纽约心脏病学会心脏病（II 级或更高级别）、心肌梗塞或脑血管事件）、不稳定的心律失常或不稳定已知患有冠状动脉疾病、心律失常、充血性心力衰竭但不符合上述标准的心绞痛，必须采用主治医师考虑的最佳稳定治疗方案进行治疗，必要时咨询心脏病专家。应对所有患者进行左心室射血分数 (LVEF) 基线评估，尤其是那些有心脏危险因素和/或有冠状动脉疾病病史的患者，或疑似低 LVEF 且已知 LVEF <40% 的患者。

11、在研究治疗开始前 4 周内接受过除诊断外的大手术，或预计在研究期间需要大手术。

12、筛查前 5 年内有恶性肿瘤病史（转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（例如，5 年 OS 率 >90%），例如已治疗的宫颈原位癌、非黑色素皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或 I 期子宫癌。

13、研究治疗开始前 4 周内发生的严重感染，包括但不限于需要住院治疗的感染性并发症、菌血症或严重肺炎。

14、在开始研究治疗前 2 周内接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或预防 COPD 恶化）接受治疗性口服或静脉内抗生素的患者有资格参与研究。

15、曾接受异基因干细胞或实体器官移植。

16、任何会引起合理怀疑禁止使用研究药物，或干扰研究结果解释，或将患者置于治疗并发症的高风险 异常结果 在研究治疗开始前 4 周内接种减毒活疫苗，或在 () 治疗期间或最后一次 () 给药后 5 个月内预期需要接种此疫苗。

17、目前正在接受抗HBV治疗。

18、在研究治疗开始前 28 天内接受过任何其他研究药物。

19、以前的激动剂治疗或免疫检查点阻断剂，包括抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1治疗性抗体。

20、接受过全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素或白细胞介素2[IL-2]）。

21、在开始研究治疗前 2 周内使用全身性免疫抑制药物（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF）或预计需要在研究治疗过程中进行全身性免疫抑制治疗，除非存在以下情况：接受短期、小剂量全身性免疫抑制治疗的患者或接受全身性免疫抑制药物单次脉冲治疗（例如，48小时皮质类固醇治疗造影剂过敏反应) 经医学监查员批准，可以进行研究登记。入院接受盐皮质激素（如氟氢可的松）、慢性阻塞性肺病（COPD）或哮喘的皮质类固醇，或体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者。

22、对嵌合或人源化抗体或融合蛋白的严重超敏反应。

23、 已知对中国仓鼠卵巢细胞制剂或 ( ) 或贝伐单抗制剂的任何成分的过敏反应。

24、 怀孕或哺乳，或计划在研究治疗期间或在最后一剂阿特珠单抗 ( ) 后 5 个月内或在贝伐单抗给药后 6 个月内怀孕开始研究治疗前 14 天内血清妊娠试验结果为阴性。

25、 控制不佳的高血压（收缩压>150 mmHg 和/或舒张压>100 mmHg）允许降压治疗达到上述参数。

26、既往高血压危象或高血压脑病。

27、基线心电图 QTc >460 ms 的患者。

28、在开始研究治疗的前 6 个月内患有严重的血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或近期的外周动脉血栓形成）。

29、入组前1个月内有≥2级咯血[定义为每集≥半小时（约2.5 mL）鲜红色血液]的历史。

30、当前或近期（开始研究治疗前 10 天内）阿司匹林（>325 mg/天）、氯吡格雷（ >75 mg/天），或用双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑治疗。

31、目前正在接受全剂量口服或肠外抗凝或溶栓治疗，只要 INR 或 aPTT 在治疗范围内（根据医招募设施），并且患者在入组前已服用稳定剂量的抗凝剂至少 2 周，则允许使用全剂量口服或肠外抗凝剂。只要药物在入组前 14 天内的活性结果为 INR<1.5×ULN 且 aPTT 在正常范围内，就允许进行预防性抗凝以维持静脉通路装置的通畅。允许预防性使用低分子量肝素（即依诺肝素 40 mg/天）。

32、入组前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史。

33、在第一剂贝伐单抗前 7 天内进行了针头活检或其他小程序，不包括放置血管输液器。

34、入组前 6 个月内有腹部或气管食管瘘或胃肠道穿孔。

35、研究治疗开始前 6 个月内有腹腔内炎症性病变史，包括但不限于活动性消化性溃疡病、憩室炎或结肠炎。

36、胃肠道阻塞的临床症状可能需要常规静脉输液、肠外营养或管饲。

37、无法用穿刺和近期手术解释的腹腔内游离气体的证据。

38、严重的伤口、活动性溃疡或未经治疗的无法愈合的骨折。

39、通过尿液分析或 24 小时尿液收集发现蛋白尿 >1.0 g 所有经确认基线尿液分析显示尿蛋白≥2+ 的患者必须完成 24 小时尿液检查 24 -小时尿蛋白≤1g影像学检查可清楚看到肿瘤浸润到胸部大血管内。

40、影像学检查清楚地显示肺部有空洞病变。

研究中心

北京

青岛、山东、济南

浙江杭州

上海

广西南宁

黑龙江哈尔滨

吉林长春

四川成都

具体启动情况以后期协商为准

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