EGFR敏感突变的非小细胞肺癌,奥希替尼耐药后该如何处置?

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是治疗非小细胞肺癌()常用的靶向药物,至今已有三代。作为第三代EGFR-TKI,奥希替尼()可用于EGFR敏感突变的一线非小细胞肺癌;或在上一代 EGFR-TKI 治疗后出现 EGFR 获得性耐药突变的患者。

奥希替尼作为一种非常成功的靶向药物,对肿瘤控制有很好的效果,但仍不能使肺癌成为慢性病,耐药性仍不可避免。那么如何应对奥希替尼耐药呢?需要积极获取耐药样本进行耐药机制检测。奥希替尼耐药机制复杂。今天我们将看一个耐药后MET突变的案例。

晚期肺腺癌,使用第一代靶向药物

追溯到 2016 年 12 月,一名 56 岁的加拿大男性没有吸烟史,最初出现“咳嗽、胸痛和呼吸困难”。经过支气管镜检查和全身影像学检查,他被诊断为晚期肺腺癌(右上肺),右肺门多处淋巴结转移,以及脑、肝和骨转移(IVc 期)。幸运的是,基因检测提示肿瘤存在EGFR敏感突变()(图1),这意味着患者可以接受靶向治疗。

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图1.分子病理学检测

2017年1月,患者开始接受吉非替尼一线治疗,局部放疗缓解骨痛等症状。由于随访期间肝损伤3级,医生建议换用厄洛替尼,厄洛替尼也是第一代EGFR-TKI。次年,患者病灶明显缩小,达到客观缓解标准。

耐药,改用第三代靶向药物奥希替尼

2018年3月随访发现肺部病灶明显扩大,肿瘤对厄洛替尼耐药。通过在出现耐药性时采集和测试血液样本,医生发现耐药性是由耐药性突变引起的。这正是第三代EGFR-TKI奥希替尼应用的适应症,然后医生建议患者在二线接受奥希替尼。

奥希替尼治疗5个月后的随访显示,患者肺部病变明显缩小,但髋骨有局部进展。此时,在维持奥希替尼治疗的基础上,增加了局部放疗。三个月后,患者出现新的肝转移。

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再次耐药,原来是MET突变引起的

由于对奥希替尼产生耐药性,自2018年6月起,该患者接受了三线治疗——培美曲塞联合卡铂。病情稳定维持7个月。由于胸膜进展,患者出现大量胸腔积液。为了找出疾病进展的原因,医生再次尝试测试耐药机制。在等待检测报告期间,患者接受了贝伐单抗联合紫杉醇的全身治疗,但反应不佳,很快出现全身进展。

在另一个村子,患者取胸水样本进行无细胞DNA()耐药性检测,医生确认在EGFR的基础上,肿瘤在MET基因的第14外显子出现跳跃突变。2019年7月,在医生的推荐下,患者接受了针对MET基因突变的靶向治疗——克唑替尼()。

克唑替尼治疗后,患者呼吸困难症状迅速缓解,体重逐渐增加。治疗6周后复查胸部CT证实克唑替尼疗效,临床获益维持4个月(图2)。2019年11月,患者病情突然进展,最终因身体状况死于健康不佳和全身衰竭。

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图2. 克唑替尼前后随访影像总结及启示

MET突变是一种罕见的EGFR-TKI治疗耐药机制。对于如何应对EGFR和MET的共突变,目前的临床研究证据还很有限。上述患者最早出现EGFR敏感突变,接受第一代EGFR-TKI治疗后出现耐药突变。后来,在接受第三代EGFR-TKI治疗后,MET基因第14外显子发生跳跃突变。靶向MET通路后,经过克唑替尼治疗后,病情暂时得到控制。虽然后续进展很快,但也为此类患者的临床治疗提供了一定的参考。

此外,当患者对克唑替尼耐药,病情进展迅速时,如果立即尝试联合其他MET靶向药物,如卡博替尼、卡马替尼等,是否会带来更长的疾病控制时间?,更长的寿命呢?

肿瘤全过程的标准化管理对于患者实现长期生存非常重要。在目前的技术条件下,肿瘤还没有完全慢性化,在治疗过程中会一次又一次地进展。积极配合医生对耐药标本进行检测,发现潜在的耐药机制,可为指导后续治疗带来新的希望。

参考:弗朗索瓦等人。在 EGFR 非细胞肺中出现 MET 外显子 14 的情况。肺 。2022;23(2):e131-e134.

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