抗VEGF抗体对非小细胞肺癌患者的获益与作用

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EGFR 突变是 EGFR 酪氨酸激酶结构域体细胞突变的非小细胞肺癌 () 的关键治疗靶点。这些 EGFR 突变导致 STAT 和 Akt 信号通路的激活,它们共同促进细胞存活。此外,通过 ERK 信号传导的调节可能导致促凋亡 BH3-only 蛋白(例如,EGFR 酪氨酸激酶抑制剂,例如,或)的下调,这是 EGFR 突变 患者的标准护理。然而,其中位无进展生存期仍低于 10 个月,联合治疗尚未纳入临床实践以克服对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂单药治疗耐药的潜在机制,如 EGFR 突变2、4 和 MET 扩增。

有趣的是,据报道,厄洛替尼可诱导 EGFR 突变肺癌细胞中不依赖 MET 的存活信号的激活。促进肿瘤抑制基因的表达,例如 BCL2 和 BCL-XL,以及一些其他参与促进血管生成的基因的表达,例如。例如,抗 VEGF 抗体已获欧洲药品管理局批准用于治疗多种癌症。

在该期刊中,Seto 及其同事报告了在一项随机 2 期研究中,将贝伐单抗添加到厄洛替尼与单独使用厄洛替尼相比,在 EGFR 突变患者中获益的潜力。两者之间的无进展生存期存在重要差异,单独使用厄洛替尼的患者 9.7 个月(95% Cl 5.7-11.1),厄洛替尼联合贝伐单抗16个月(13.9-18.1),风险比为0.54([95% Cl 0.36-< @0.79];p=0.0015). 无进展生存期的增加构成了治疗 EGFR 突变 患者的新标志,贝伐单抗的副作用如蛋白尿和蛋白尿是可控的。因此,这项研究代表了一种优化EGFR突变非小细胞肺癌患者治疗的新方法。研究人员推测贝伐单抗的益处与抗血管基因发生影响肿瘤血液正常化有关血管,并可能增强厄洛替尼与肿瘤的接触。此外,贝伐单抗对 VEGF 信号传导的抑制有助于减弱厄洛替尼磷酸化的诱导。通过厄洛替尼,矛盾激活是一种新的和令人惊讶的发现需要进一步研究以改进标准 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗。 (研究详情:2014 年 8 月 2 日7)

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Seto 及其同事的研究有力地证明,与单独使用厄洛替尼相比,厄洛替尼和贝伐单抗联合使用可显着提高无进展生存期。这种针对 VEGF 的新治疗策略可能会出现新的耐药性,因为 VEGF 通过产生抑制 HGF 依赖性、Met 磷酸化和肿瘤细胞迁移的 MET/杂合体直接负调节肿瘤细胞侵袭。中,可以抑制 VEGF 修复,增加 MET 活性。有趣的是,EGFR、MET 和 VEGF 的三重抑制逆转了 EGFR 突变细胞系中的厄洛替尼耐药性。厄洛替尼(一种 MET 和 ALK 抑制剂)与贝伐单抗的组合成功地抑制了 EGFR 突变细胞系中厄洛替尼耐药肿瘤的生长。因此,信号通路之间干扰的复杂性以及临床前和临床研究结果为包括主要针对 VEGF 和 MET 的口服泛酪氨酸激酶抑制剂在内的新疗法打开了大门。

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其他研究,例如厄洛替尼和贝伐单抗的组合,正被用作阐明这种组合在 EGFR 突变 患者中的作用的主要目标(研究详情:‍‍‍ 2013 年 8 月 24 日‍‍)。 Seto 及其同事的研究可能为从 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂单一疗法转变为联合疗法以改善 EGFR 突变 的结果铺平道路。如果 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂联合 VEGF 靶向治疗的临床益处得到进一步证实,进一步的研究可以完成预防 VEGF 耐药靶向治疗可能的新机制,如半乳糖凝集素 1 表达、半乳糖凝集素 1 延长细胞表面停留时间刺激 VEGF 依赖性肿瘤血管生成。 -1-中和抗体特异性地阻止-1诱导的血管生成是一个有趣的现象。

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总之,对肺癌生物学的认识一直在进步,其治疗也变得越来越复杂。因此,迫切需要通过更详细的肿瘤分子生物学分析来快速开发更充分的靶向治疗。

原文下载:【 】EGFR-有什么新的?

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