胆癌索拉非尼 第57届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会盛大召开

6月4日至8日，美国临床肿瘤学会（ASCO）第57届年会将隆重召开。作为集参会规模、学术水平、权威于一体的国际学术交流平台，大会将公开众多国际前沿、​​备受瞩目的肿瘤临床科研成果和临床数据。

在肝癌领域，共有2项肝动脉灌注化疗（HAIC）相关研究入选中山大学肿瘤防治中心的中国学者口头报告。一项针对患者的多中心 III 期随机对照试验（#4008） 和肝动脉输注奥沙利铂联合氟尿嘧啶化疗对比索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的生物分子探索性随机 III-1 期研究（#400< @7）.

在药物治疗方面，对于晚期/不可切除的肝细胞癌的治疗，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼、瑞戈非尼+派姆单抗、乐伐替尼+、乐伐替尼乳链菌肽+特瑞普利单抗+肝动脉灌注化疗等联合方案的数据更新也值得的关注。从今年的报告来看，小分子靶向药物联合免疫检查点抑制剂也越来越多地用于胆道系统肿瘤。

一、晚期/不可切除的肝细胞癌

1、-1 研究：肝动脉灌注化疗 (HAIC) 和索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的比较 (#400<@7）

在晚期肝细胞癌的初步诊断中，大多数患者存在肝内转移，但纳入研究的肝内转移患者比例相对较小，例如亚洲-等研究。中山大学肿瘤医院史明教授领导的-1研究旨在评估HAIC方案作为肝内肿瘤负担重的aHCC患者一线治疗的效果，并寻找与获益相关的生物标志物。

这是一项开放标签的 3 期研究，对象为未经系统治疗的晚期肝癌患者，按 1:1 随机分配接受肝动脉灌注化疗 (HAIC) 或口服索拉非尼方案。入组患者基线肝内肿瘤负荷较大，其中80%以上有门静脉癌栓，中位肿瘤直径大于10 cm，50%以上肝内肿瘤负荷达到40%以上.

2017 年 5 月至 2020 年 5 月共入组 260 例患者。在主要终点方面，HAIC 组的 OS 显着优于索拉非尼组（中位 OS 13.9 个月8.2 个月，HR=0.408，P0.2 个月）。

2、研究探索性分析：

总生存期与治疗反应之间的关系（#4071）

来自 Vp4 肿瘤血栓患者的数据 (#4073）

150 研究结果无需重复。与索拉非尼相比， + （A+T组合）在OS、PFS和维持生活质量方面明显更好。在索拉非尼单药治疗中。

比较在 4 个月和 6 个月时达到缓解（.1，CR+PR）和未达到缓解的患者的 OS 差异，初步分析表明，确认的治疗反应是 OS 的独立预测因素。

另一项探索性分析旨在比较两种治疗方案对Vp4门静脉瘤栓患者的疗效（主门静脉瘤栓或主要肿瘤所在对侧肝叶门静脉分支的瘤栓）。共有501例患者入组，其中Vp4患者73例，A+T组48例，索拉非尼组25例。中位随访时间为 15.6 个月（ITT 人群），结果如下：

在OS方面，A+T组疗效更好但未达到统计学意义（HR=0.62, 95%CI 0.34-1.11），两组的中位OS分别为7.6个月和5.5个月。此外，联合治疗组的PFS（.1标准）在数值上也更好，和中位 PFS 5.4 和 2.8 月 (HR=0.62, 95%CI 0.35-1.09), ORR分别为 23% 和 13%。

总的来说，Vp4瘤栓患者的预后很差，目前的生存期还在半年左右。在这些患者中，不仅肿瘤进展非常迅速，而且门脉血流也影响肝功能和消化功能。

3、研究：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（双艾联合）治疗晚期肝癌的OS数据更新（#4076）

该研究由两个队列组成，分别探索双艾联合在晚期肝癌一线和二线治疗中的作用。主要终点ORR（IRC）的结果于去年10月在ESMO公布，全文发表在CCR期刊：一线治疗0.3%，二线治疗0.5%（v1.1标准）。

当时，由于入组较晚，无法估计二线治疗患者的中位 OS。目前中位随访时间为29.1个月，本次ASCO报告次要终点OS结果：

结果令人鼓舞。双爱组合的治疗费用比较亲民。国内患者接受该方案后，中位OS​​约为20个月。其他联合方案也有类似的 OS 数据报道，包括 T+A 方案、+（可乐联合）、O+Y 联合等。不应在不同研究之间比较中位 OS 数据。例如，在该研究中，二线治疗的中位 OS 数据在数值上似乎比一线治疗的更长。这可能是因为参加二线治疗的患者相对较晚。

4、瑞戈非尼+派姆单抗一线治疗晚期肝癌1b期临床试验结果（#4078）

在晚期肝癌二线治疗的研究中()，瑞戈非尼剂量/d，但在实际临床应用中，很少有患者能耐受标准剂量的瑞戈非尼/d。 PD-1 mAb联合使用时，需要进一步降低剂量。

这项 1b 期研究评估了两剂瑞戈非尼与标准剂量的 联合使用的安全性和有效性：

可以看出，随着瑞戈非尼的减少，安全性在提高，疗效在降低。

5、乐伐替尼+一线治疗不可切除的肝癌（#4101）

康方生物是一种人源化 IgG1 双特异性抗体，可结合 PD-1 和 CTLA-4。这项多中心、单臂、II 期研究包括 30 名不可切除的 aHCC（93.3% HBV 阳性）患者，他们接受（6 mg/kg，q2w）+ （标准剂量）作为一线治疗。

在目前可评估的 18 名患者中，疗效数据看起来不错，v1.1 评估的 ORR 为 44.4%，DCR 为 77.8%。未达到中位 PFS。安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件发生率为26.7%。

目前使用CTLA-4抗体是在短时间使用后停药，以减少不良事件的发生。预计该类药物将尽快在中国上市。相比之下，个人不太期待双特异性抗体。与其使用双特异性抗体的固定组合，不如自由组合使用两种抗体。

6、乐伐替尼+特瑞普利单抗+肝动脉灌注化疗（）晚期肝癌II期研究（#4083）

这是一项由中山大学肿瘤医院牵头的 II 期单臂研究，招募了 36 名未经治疗的 aHCC 患者，接受了乐伐替尼（体重 <60kg，8mg；体重≥60kg，12mg）+ （）+ HAIC（协议）。这些患者相对晚期，肿瘤中位直径为11.2 cm，86.1%的患者有门静脉癌栓，27.8%的患者有肝外转移。

经过11.2个月的随访，主要终点6个月PFS率为80.6%，中位PFS为10.5个月。根据v1.1和标准，ORR分别高达63.9%和66.7%，13.9%的患者达到CR 此外，8例患者达到肿瘤降期并达到可切除状态。 3-4 级治疗中出现的不良事件 (TEAE) 发生率相对较高，为 72.2%。

应该说，在乐伐替尼+PD-1抗体的基础上加用HAIC治疗可能还是会增加疗效，因为-524研究中可乐组合的中位PFS为8.6个月, 两种评价标准的 ORR 分别为 36% 和 46%。

二、可切除肝细胞癌的治疗

1、SURF 研究更新：小于 3 厘米的肝癌的治疗：手术切除与射频消融 (#4093）

以往比较手术切除和射频消融小肝癌疗效的随机对照试验均来自中国的单中心研究。 SURF研究是在日本进行的多中心RCT，结果没有悬念。对于小于3cm的肝癌，如果位置合适，射频消融是一种非常有效的治疗方法，疗效堪比手术切除。

SURF 研究共招募了 302 名肿瘤不超过 3 个且直径不超过 3 cm 的患者，他们以 1:1 的比例接受了手术切除或射频消融。在 ASCO 2019 上，公布了这项研究的无复发生存 (RFS) 数据。中位随访6年多，OS数据终于成熟。

5 年生存率分别为 74.6% 和 70.4% (HR=0.96, 95%CI 0.64–1.@ >43, P=0.828）；长期随访后 5 年 RFS 也没有差异，54.7% 和 50.分别为 5%（HR=0.90, 95%CI 0.67–1.22, P=0.498）。

与国内几项RCT相比，SURF研究的入组患者较早，因此获得的数据与以往的RCT略有不同。既往研究表明，手术组的 RFS 略好于射频，在本研究中，两组的 RFS 相似。

2、HAIC 新辅助治疗可切除的米兰上肝癌（#4008）

这是一项多中心、开放标签的 3 期临床试验，由中山大学附属肿瘤医院郭荣平教授领导，旨在评估新辅助 HAIC 方案在可切除、BCLC A/B 期及以后的情况米兰标准。肝细胞癌患者的疗效和安全性。共有 208 名中国患者入组研究，按 1:1 随机分组接受 HAIC 连续切除术（n=104） 或直接手术切除术（n=104））。主要终点是OS，次要终点包括 PFS、RFS 和安全性。

在进行中期分析时，共有 199 名患者被纳入分析。研究主要终点方面，HAIC新辅助治疗组的OS优于直接手术组，1、2、3年生存率分别为92.9 % 和 78.6，分别在两组中。 % 和 63.5% 与 79.5%、62.0% 和 46.3% (P=0.016）@ >.此外，HAIC新辅助组的PFS也明显优于直接手术组（P=0.01<@7），两组1年PFS均为5< @0.4%，分别为 42.8%。术后 RFS 无统计学差异（P=0.385），1 年 RFS 为 4 7.3% 和 4%，分别）。2.8%。

术后RFS差异不显着，但新辅助治疗组的生存获益显着。这个结果有点难以解释。或许新辅助治疗组患者复发后获得根治性治疗的机会更多？

3、双艾联合用于可切除肝癌围手术期治疗（#4082）

这是一项来自江苏省人民医院的单中心研究，旨在评估双艾联合用于可切除中晚期肝癌患者围手术期（主要是术前）治疗的疗效。目前招募了 20 名患者，其中 2 名受试者退出了研究。在纳入分析的 18 名患者中，ORR 为 16.7%（v1.1 标准）或 44.4%（v4.4%）术前影像学评估。 1例患者因肿瘤进展失去手术机会，手术切除率为94.4%。主要终点主要病理缓解（MPR，肿瘤坏死50%-99%）和完全病理缓解的发生率为29.4%和5.9%。

复旦大学附属中山医院目前正在进行一项比较双艾联合围手术期治疗和直接手术的随机对照研究，目前正在招募受试者。

4、 研究： 用于手术或射频消融后的辅助治疗 (#4070）

这是一项在日本进行的多中心、单臂、II 期临床试验，旨在评估 作为根治性手术或射频消融术后辅助治疗的疗效和安全性。共有 55 名患者 - Pugh A 入组，其中 53 名在手术或射频消融后 6 周内接受 /d q2w x 8 个周期，然后是 /d q4w x 8 个周期周期。主要终点为1年无复发生存期（RFSR），次要终点为RFS，以及探索性生物标志物分析。

1 年 RFSR 为 76.7%，中位 RFS 为 26 个月。在生物标志物方面，肿瘤组织中PD-1、PD-L1、CD8+淋巴细胞浸润和+细胞浸润与肿瘤复发相关。安全性方面，与其他PD-1抗体在其他肿瘤类型辅助治疗中的安全性数据相近，治疗相对安全，3级以上AE发生率为18.9 %。

这是第一个报告使用免疫检查点抑制剂作为肝癌术后辅助治疗的临床试验。不幸的是，这是一项单臂研究，因此判断疗效还为时过早。目前很多PD-1抗体正在开展肝癌辅助治疗的临床试验，希望两三年后能出现一些积极的结果，以指导肝癌手术后的辅助用药。

三、胆道肿瘤

1、化疗+乐伐替尼+特瑞普利单抗一线治疗不可切除的肝内胆管癌（#4094）

这是由复旦大学附属中山医院周健教授主导的单臂、单中心临床试验。共纳入30例不可切除的肝内胆管癌患者，接受静脉化疗+乐伐替尼8 mg/d口服+特瑞普利单抗240 mg iv q3w一线治疗方案，治疗强度较高。

去年在 ESMO 上公布了初步的疗效和安全性数据。目前，在中位随访 16.6 个月后进行了数据更新。对于主要研究终点，ORR 为 80%，DCR 为 93.3%。此外，3例患者因肿瘤降期接受了手术切除。中位 PFS 为 10.0 个月，缓解持续时间为 9.8 个月。中位 OS 尚未达到，1 年生存率为 73.3%。进一步的生物标志物分析表明，肿瘤缓解与肿瘤组织中PD-L1的表达以及与DNA损伤修复相关的突变有关。

虽然这只是一项单臂临床试验，但 ORR 可能是胆道癌药物可获得的最佳数据。如此高强度的治疗，首先关注的是安全性问题，但总体而言，该方案耐受性良好，3 级及以上不良事件的发生率为 40%。

2、乐伐替尼+特瑞普利单抗一线治疗不可切除的肝内胆管癌（#4099）

为了进一步探索上述三种药物联合方案（#4094），其中两种组合起主要作用，一项后续的双队列研究（乐伐替尼+特瑞普利单抗+乐伐替尼）也已完成今年还报道了乐伐替尼+特瑞普利单抗队列的疗效和安全性数据，该队列入组了 31 名患者，ORR 为 32.3%，DCR 为 74.2%，这似乎中位随访6.9个月后，中位PFS和OS不成熟，6个月生存率为87.1%。安全性方面，3级及以上不良事件发生率为32.3%。对于不能耐受化疗的患者，这种免化疗方案值得一试。

3、安罗替尼+二线治疗胆道肿瘤的1b期临床试验（#4075）

是正大天晴的PD-L1抑制剂。这项1b期研究在中国医学科学院肿瘤医院进行。共纳入 34 例患者（胆囊癌 8 例，肝内胆管癌 22 例，肝外胆管癌 22 例）。 4例），ORR为11.8%，中位PFS为5.95个月，1年生存率为64.71%。安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为23.5%。

其实，在今年的ASCO GI上，北京肿瘤医院也公布了安罗替尼联合治疗胆道肿瘤二线治疗的研究结果。此处还列出了数据以供比较：

在可评估的 24 名患者中，疗效数据令人震惊，ORR 为 41.7%，其中 3 名 CR；中位PFS为8个月（可能是胆道肿瘤二线治疗最有效的好数据），另外安全性也很好，3/4级TRAE发生率仅为16.7 %。

4、更新乐伐替尼+派姆单抗治疗胆道肿瘤的疗效数据（#4080）

其实这个研究的结果去年就在ESMO上发表了，现在胆道肿瘤的数据又被挑出来重新报道了。 LEAP-005是一项篮子试验，招募了多发实体瘤且在生产线末端未接受标准治疗的患者接受可乐组合。

其中31例胆道肿瘤患者入组二线治疗，乐伐替尼剂量较高，20mg/d。疗效数据方面，ORR为10%，DCR为68%，中位PFS为6.1个月。

将此数据与赵海涛教授（Lin J, et al. d with as non-line in with . Surg Nutr 2020;9:414-424.）领导的研究比较，两者均这些研究中有一部分用于胆道系统肿瘤的二线（或以上）治疗，在 ORR 和 PFS 方面各有优势。应该说，一线化疗后胆道肿瘤进展后，如果没有可干预的驱动基因，可乐组合是一种可选的治疗选择。需要注意的是，乐伐替尼的剂量要足够大。 ASCO 摘要还显示，基于这些数据，研究人员计划将胆道肿瘤队列的样本量扩大到 100 名患者。

5、瑞戈非尼+（PD-L1抗体）用于胆道肿瘤的一线治疗（#4096）

这项单臂 II 期研究评估了瑞格非尼 (160 mg/d) + (10 mg/kg q2w) 用于胆道肿瘤的二线及以上治疗。共纳入34例患者，29例可评价患者中，ORR为13.8%，SD率为37.9%。中位 PFS 和 OS 分别为 2.5 个月和 11.9 个月。基线时吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO) 和 PD-L1 高表达的患者似乎反应更好。

6、不可逆的FGFR抑制剂ICP-192()对FGFR突变胆道肿瘤的初步疗效（#4092）

这项一期篮子研究介绍了的不可逆FGFR抑制剂ICP-192()，报告了12例胆管癌患者的数据，ORR为33.3%，安全性与其他同类药物相似，主要是高磷血症。

它是第一个上市的胆管癌 FGFR 抑制剂，直接将 ORR 提高到 30% 以上。它最近也被批准为第二个批准用于胆管癌的泛 FGFR 抑制剂。国内尚无选择性FGFR抑制剂上市，目前处于注册临床研究阶段，有望成为国内首个上市的选择性泛FGFR 1/2/3抑制剂药物。

可惜的是，胆管癌患者发生突变的比例太小了，应该不到10%，而且检测的成本也不低，所以真正受益的未必太多患者。