晚期肺腺癌伴脑转移+EGFR突变患者，脑转移灶消失

EGFR突变是肺癌患者常见的突变类型。根据突变位点的不同，分为经典突变（或外显子21）或罕见突变。目前，对于经典突变，临床推荐使用第三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗。然而，作为靶向药物，奥希替尼将永远面临耐药的命运。奥希替尼耐药的治疗一直是临床研究的重点。今天小编就为大家报道首例肺腺癌脑转移患者。在对一线奥希替尼耐药后，通过2次化疗“复敏”，患者成功取得了奥希替尼的三战三胜。病例，截至今年4月，患者总生存期为40个月，

诊断：晚期肺腺癌伴脑转移+EGFR突变

患者，女，57岁，因刺激性咳嗽、胸痛于12月23日到医院就诊，无家族史。

实验室测试：

血常规、肝肾功能、电解质检查指标正常。血清癌胚抗原（CEA）水平为143.02 ng/mL（参考值

图像检查：

胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描显示右上叶和中叶不规则高密度病变，纵隔多个肿大淋巴结，右胸胸腔积液。最大病灶的边界约为 37.2 mm × 17.8 mm，不清晰（图 1A）。此外，增强的头部 MRI 扫描显示大脑右顶叶有转移灶。

病理学检查：

胸水液体薄层细胞学证实了肺腺癌的诊断，胸水检测显示患者有EGFR突变。

最终诊断：

晚期肺腺癌，伴有多个淋巴结、胸膜和脑转移，临床 IVA 期和 EGFR 突变。

奥希替尼赢得三场战斗

完美实现40个月OS！

1. 奥希替尼一线治疗：

2018年1月，进行了奥希替尼（80mg）一线治疗。治疗期间，血清肿瘤标志物和CEA水平下降，CT扫描显示肿瘤病灶减少（图1C）。治疗5个月后，发现脑转移。消失（图 1D），肺部多处病变减少，表明奥希替尼的临床益处。

在奥希替尼治疗 11 个月后，2018 年 12 月，肺部 CT 扫描显示右侧胸膜出现多个新病变（以前从未发现），表明疾病进展（PD）（图 2B）。通过血浆分析，发现EGFR突变已经消失。奥希替尼停药。

2. 二线化疗复敏：

一线奥希替尼耐药后进行了三个疗程的培美曲塞+顺铂化疗。2019年3月影像学显示原发肿瘤稳定，但胸膜转移灶扩大并略有增大，再次用ARMS PCR法进行血浆检测，再次发现EGFR突变。

3.奥希替尼的三线二次挑战

于是奥希替尼第二次用于三线治疗（再挑战）。治疗2个月后，胸膜癌灶几乎消失（图2D），说明培美曲塞+顺铂化疗复敏成功，肿瘤对奥希替尼复敏。但用了半年左右，2019年9月，胸膜转移瘤又开始扩大，病情又进展，但患者拒绝基因检测。

4. 四线化疗复敏：

因此，患者接受了 2 个周期的白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂化疗（Q3W）。影像学显示原发肿瘤稳定，但右侧胸膜进展。

5.奥希替尼五线再挑战三度

2019 年 10 月 14 日，该患者在化疗进展后接受了第三次奥希替尼（80 mg，每天一次）的挑战。40天后常规胸部CT扫描显示胸膜病灶再次消失，原发灶稳定，脑转移灶未复发。截至2021年4月，患者的总生存期为40个月，生活质量良好。

治疗期间肿瘤标志物CEA的变化：

案例六点思考

1.奥希替尼耐药策略之一——穿插化疗

奥希替尼是目前EGFR突变肺癌患者的一线标准治疗药物。通过研究，一线使用奥希替尼可实现无进展生存期（PFS）和数月的总生存期。然而，作为靶向药物，奥希替尼的一大厄运就是耐药性。关于奥希替尼耐药的治疗，我们平台过去也推送过相关文章，有兴趣的患者可以再回顾一下。

解决奥希替尼耐药的主要机制之一是穿插化疗。之前的一项研究招募了 17 名接受奥希替尼再次挑战的患者，之前的治疗线中位数为 5。大多数患者在再次使用奥希替尼之前接受了化疗（14 名患者），4 名患者接受了免疫治疗。奥希替尼再次激发的 ORR 为 33%，DCR 为 73%。患者的中位 PFS 为 4.1 个月，中位 OS 为 9 个月。

目前，关于奥希替尼耐药机制的临床研究较多。很多对奥希替尼耐药的患者可以通过基因检测检测出靶点的突变，进而进行靶向治疗，获益更多。许多。如果奥希替尼基因检测耐药，没有可用的靶点药物，理论上应该积极转化疗。

2.化疗再敏化，TKI再挑战的机制

2019年，宋勇/吴一龙教授团队发表第一代TKI吉非替尼（易瑞沙）再挑战试验数据。一项前瞻性研究的结果首次证实，TKI 的使用可以在化疗后重新敏化。此外，一些临床研究指出，EGFR-TKI治疗晚期EGFR突变耐药的患者在穿插几个周期的化疗后，再重新开始EGFR-TKI治疗，效果更佳。从 EGFR-TKI 退出到重新激活的时间间隔称为 EGFR-TKI 的“退出期”。为什么在“停药期”可以通过化疗使肿瘤对EGFR-TKI重新敏感？临床实践中关于相关机制的讨论很多，其中比较被接受的说法是“

靶向治疗前，EGFR突变的癌细胞在整个肿瘤细胞群中的比例很高，所以在EGFR-TKI治疗后，EGFR突变的肿瘤细胞大部分被清除，剩下的癌细胞是少数耐药的。 EGFR-TKI。细胞，并逐渐成为优势群体，因此EGFR-TKI会产生耐药性。

化疗通过细胞毒性杀死肿瘤，而不是通过抑制EGFR通路，因此穿插化疗可以杀死许多对EGFR-TKI耐药的癌细胞，而对EGFR-TKI敏感的细胞可能会复活。用药后重新启动EGFR-TKI，构成EGFR-TKI耐药后化疗的“再敏化”机制。

3. 靶向耐药后哪些患者容易出现穿插化疗？

靶向再挑战可能是优势人群：两次靶向治疗间隔≥7个月；外显子 21 突变的女性；检测到两次低 EGFR 突变丰度；化疗药物培美曲塞。

本例患者被诊断为EGFR外显子21突变的肺癌患者，因此使用奥希替尼作为一线治疗。治疗11个月后首次PD时，分析中未发现EGFR突变，这间接反映了癌细胞中EGFR突变不再是优势组。因此，进行了化疗。化疗2个疗程后，血浆中再次出现EGFR外显子21突变，奥希替尼再次挑战成功。不幸的是，患者在第三次奥希替尼治疗期间拒绝了后续的基因检测，这使我们无法获得更多信息以更深入地了解这一现象，因此期待未来有更大样本量的进一步研究。中央前瞻性研究。

4.同是EGFR的经典突变，但EGFR和突变不一样

EGFR突变和突变都是EGFR的经典突变，但现在越来越多的临床研究对这两个亚型进行了分组和分析。2020年第十七次肺癌共识指出，对于EGFR突变阳性晚期，需要细分EGFR敏感突变（外显子和外显子21）两种亚型以及是否伴有脑转移，给予不同的治疗。分别：对于突变，优先推荐达克替尼、厄洛替尼+贝伐单抗和埃克替尼；对于外显子19突变，优先推荐奥希替尼和阿法替尼，一般推荐达克替尼。对于晚期EGFR突变，需要进一步细分不同的突变亚型进行精准个体化治疗。所以，

5. 靶向耐药通过化疗再敏化，靶向再挑战也适用于其他癌症！

来自先前在 JAMA 上发表的一项临床试验的数据，其中包括 28 名 RAS 和 BRAF 野生型晚期转移性结直肠癌 (mCRC) 患者，这些患者之前接受过伊立替康联合西妥昔单抗方案的一线治疗、奥沙利铂的二线治疗和贝伐单抗和爱必妥（500 mg/m2）联合伊立替康（180 mg/m2））治疗，每两周给药一次。

结果显示部分缓解6例，病情稳定9例，DCR达到54%，中位PFS3.4个月，中位OS​​9.8个月。本研究证实，在伊立替康和西妥昔单抗一线治疗后获得耐药的RAS和BRAF野生型mCRC患者，三线再应用西妥昔单抗和伊立替康可能有效，并得到医学关注。在世界范围内得到广泛认可。

6. 首次奥希替尼耐药后，该患者是否可以进行散布免疫？

有针对性的“再挑战”，顾名思义，就是对过去使用过的有效药物进行再利用。有很多方法，并且有很大的相似之处。TKI耐药后，先穿插其他治疗方案，待进展后再使用药物。在治疗中有效的相同 TKI。然而，现有的TKI“再挑战”穿插疗法大多是化疗。过去，我们也报道过EGFR靶向耐药的研究和病例，然后是穿插免疫治疗，然后是靶向再攻击。

但本例患者首次对奥希替尼耐药后，基因检测未发现EGFR突变。理论上可以穿插免疫治疗PD-1/PD-L1单克隆抗体。如果患者第一次穿插免疫治疗是否会影响后续的EGFR突变或再次使用奥希替尼尚不清楚。但相对免疫，穿插化疗，既便宜又安全。一般不推荐对EGFR突变进行PD1免疫治疗，不仅因为疗效有限、副作用严重，而且有增加超进展发生的可能性。因此，对于国内大多数无条件或不愿全力配合的患者来说，复敏化疗后的再挑战具有更广泛的适用性！

参考

的为

肺：一例

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