3天持续静脉泵注重组人血管内皮抑制素联合方案能否解决肿瘤住院患者的病床周转难题？

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3天连续静脉泵集中人内皮抑素联合方案能否解决住院癌症患者的床位周转问题？看专家意见！

重组人内皮抑素源于对内源性内皮抑素结构的改进，于2006年获批上市，是国内首个获批的具有自主知识产权的抗血管生成生物制剂，适用于初治或复治阶段的治疗。 III / IV非小细胞肺癌。说明书中注明的给药方法为每天1次，每次静滴3-4小时，在治疗周期的第1-14天使用。在5天泵注临床研究的基础上，开展了为期3天的泵注焦点组人内皮抑素研究[1]。《癌症进展》杂志 近日报道了由肿瘤科王东教授团队开展的为期3天的连续静脉泵，重点观察和分析人内皮抑素联合方案治疗实体瘤过程中的不良反应，陆军医科大学大坪医院。[2]。为此，医学肿瘤频道特邀文章通讯作者、陆军军医大学大坪医院肿瘤科冯焱教授为读者对本研究进行了专业解读。

3 天连续静脉泵给药促进临床使用并提高患者依从性

谈及本次安全性分析的研究设计背景，严峰教授分享：“一个治疗周期内，7.5mg/m2/天，静脉输液3-4小时，连续给药14天，休息1天。 1天周，然后继续下一个周期的治疗[3]，采用人内皮抑素14天滴注法，IV期临床研究结果显示安全性较好，缺点是住院静脉滴注需时间过长，临床便利性和患者依从性差。2013年以来，先后开展了两项重组人内皮抑素I期临床研究[4-5]；在研究的基础上，多项临床研究重组人内皮抑素分别进行了7天和5天[6-8]。

重组人内皮抑素连续静脉滴注提高了临床使用的便利性和患者依从性，疗效和安全性结果与重组人内皮抑素14天静脉滴注相比差异不显着。随着大型医院对肿瘤科住院患者床位周转的要求越来越高，通过静脉泵连续给药重组人内皮抑素3天以上会更加实用，因此我们开展了本研究来评估这种给药方式的安全性。 ; 我们现在正在进行疗效研究，为指导临床实践提供证据基础。"

不良反应可控，转氨酶异常发生率升高的原因有待进一步评估

冯岩教授说：“本研究选取了2019年3月至2020年5月在陆军军医大学大坪医院肿瘤科接受3天重组人内皮抑素连续静脉泵治疗的实体瘤患者127例。8< @5.83%为晚期肺癌患者；92.91%接受重组人内皮抑素联合化疗或重组人内皮抑素联合化疗+PD-1方案。

表1 重组人内皮抑素3天泵注联合方案

不良反应

本研究纳入的127例实体瘤患者中，共有68例患者出现不良反应，总体不良反应率为53.54%（68/127）。其中血液学、不良反应发生率为21.26%（27例）；非血液学不良反应发生率为59.06%（75例），其中心肌酶谱异常3.15%（4例），心悸1.57%（2例），出血3.15%（4例），转氨酶2异常2.05%（28例） 、肾功能异常6.30%（8例）、凝血功能异常4.72%（6例）、恶心/呕吐2.36%（3例）、乏力4.72%（6例），深静脉血栓3.15%（4例），皮疹3.94%（5例），便秘2.36%（3例）、心律失常和心功能下降均0.79%（各1例）。

表2 重组人内皮抑素3天泵注联合方案

不良反应分类

3级血液学不良反应发生率2.36%（3例），2级和3级转氨酶异常发生率分别为7.87%（10例）和1.分别为 57%（2 例）。在治疗期间，28 (22.05%) 名患者出现转氨酶异常。治疗前，28 例患者中有 4 例（14.29%）有 1 级转氨酶异常；治疗前2例患者出现肝转移但基线转氨酶正常，另有2例患者在治疗期间出现肝转移，相应的异常转氨酶分级为1级。”

本研究中，重组人内皮抑素3天抽吸血液学不良反应发生率明显低于III期[9]和IV期临床试验。有关的。根据本次研究的数据结果，冯岩教授总结道：“3天连续静脉泵侧重于人内皮抑素的联合治疗，不良反应可控，安全性可以接受。意外转氨酶异常与“连续3天静脉泵与人内皮抑素的相关性需要进一步评估。本研究的样本量有限，需要进一步的前瞻性研究来确认其安全性。”

多项研究取得良好的安全性结果，为患者用药安全保驾护航

谈及重组人内皮抑素与其他抗血管生成药物的不良反应机制，冯岩教授表示：“单靶点贝伐单抗与血管内皮生长因子（VEGF）结合，阻断VEGF的生长，促进血管生成。临床使用中表现出的反应包括高血压、出血、血栓形成和蛋白尿。安罗替尼等多靶点抗血管生成药物表现出的不良反应是上述典型抗血管生成药物之外的。对于血管生成药物，也会出现一些机制上难以解释的不良反应，如血尿、手足综合征等，重组人内皮抑素在临床使用过程中的不良反应与上述类似，不同。

在探索剂量的 I 期临床研究中，它是通过静脉滴注给药的。当单药剂量达到/m2时，该剂量组1例患者出现心脏不良反应，表现为窦性心律失常；在重组人血管内皮细胞多剂量他汀剂量递增试验中，30 mg/m2剂量组发生1例阵发性室上性心动过速。

静脉泵组人内皮抑素联合改良奥沙利铂+亚叶酸+5-氟尿嘧啶()方案一线治疗晚期结直肠癌的I期临床研究中，每日15mg/m2剂量组Ⅲ例发生1例程度的室性早搏。I 期研究的结果表明，心律失常可能是重组人内皮抑素的剂量限制性毒性。重组人内皮抑素启动后的 IV 期临床研究包括 2,725 名受试者。重组人内皮抑素剂量为7.5mg/m2/d，静脉滴注3-4小时，连续给药14天。安全性数据显示心律失常率为 14.8%，其中 0.7% 被确定为与重组人内皮抑素有关。在重组人内皮抑素静脉输注（7天输注、5天输注）的临床研究中，总体安全性结果与重组人内皮抑素静脉输注的III期和IV期临床研究结果相似。在临床实践中也观察到重组人内皮抑素是一种安全性较好的抗血管生成药物。"

未来可期，人口研究拓展有待进一步探索

通过本研究获得以下启示，可为安全使用3天连续静脉泵，重点关注人血管内皮抑素，指导未来相关临床及机制研究提供参考。首先，心律失常可能是与个体相关的事件，尽管发生率较低，但在连续 3 天的人内皮抑素静脉泵强化过程中​​仍需要考虑到这一点。其次，转氨酶异常发生率的意外增加需要在大规模临床研究中进一步观察和证实。

我们希望更多的医院能够开展连续3天静脉输注重组人内皮抑素的给药，因为这种方法可以大大缩短患者的住院时间，提高患者的依从性。在后续更大样本量的研究中，建议纳入年龄较大或有一些轻度基础疾病的患者，以进一步观察用药的安全性。未来还可探索重组人内皮抑素连续静脉输注3天在晚期肺癌新辅助治疗领域的应用。

专家简介

冯岩教授

陆军特色医学中心大坪医院肿瘤中心副主任医师

中国抗癌协会中西医结合专业委员会早期临床试验研究协作组成员

重庆市中西医结合学会分子靶向治疗专业委员会委员

重庆市中西医结合学会肿瘤介入与微创专业委员会委员、秘书

重庆市肺癌防治联盟青年委员会

专业领域：主要从事各种恶性肿瘤的临床诊治，尤其擅长肺癌的早期诊断、放化疗、各种病理类型晚期肺癌的分子靶向治疗和免疫治疗、各种胃肠道的新辅助治疗和转化肿瘤治疗。研究方向为DNA损伤修复和肿瘤放化疗敏感性。在国内外发表多篇研究论文。参与多项国内外临床药物试验。

研究团队专家介绍

王东教授

陆军医科大学陆军特色医学中心肿瘤中心主任、主任医师、教授、博士生导师

享受国家特殊津贴、军事人才培养银奖

肺癌诊疗中心主任、临床药物试验研究所所长、临床生物样本库主任

中国临床肿瘤学会理事、中国中西医结合学会理事

中国抗癌协会肺癌MDT专委会常委、军队肿瘤专委会常委

获国家科技进步一等奖1项、重庆市科技进步一等奖3项、军队医疗成果二等奖2项

主编《肿瘤急诊医学》专着1部。获得国家发明专利4项。发表SCI文章90余篇

护士长宋继芳

陆军特色医疗中心肿瘤科一病房护士长

重庆市护理学会肿瘤护理专业委员会委员

重庆市抗癌协会肿瘤心理学专业委员会委员

从事临床护理工作22年，临床经验丰富

研究方向：肿瘤护理、静脉导管护理管理

发表护理相关论文15余篇，以通讯作者SCI论文3篇，参与编写中心《导管护理手册》，完成校级项目1项，重庆项目1项，获得国家实用新型专利、新技术和新技术 1 业务。

参考：

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[6] 周青，胡静文，尹荣，等．重组人内皮抑素静脉滴注联合窗口化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J]. 临床肿瘤学杂志, 2014, 19(12): 1113-1117.

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