肝癌免疫联合治疗引发热议或有希望增加晚期肝癌患者生存获益

记者|金淼

8月30日，罗氏（中国）在2019年亚太原发性肝癌专家会议上公布了代号为A组不可切除或晚期肝细胞癌（HCC）患者治疗的最新数据。.

肝癌的联合免疫治疗引起了热议，未来有望提高晚期肝癌患者的生存获益。

这是一项国际性、多中心、开放标签的Ib期临床试验，观察PD-L1抑制剂（商品名）联合抗血管生成药物贝伐单抗（商品名）的疗效。免疫联合治疗方案（以下简称T+A方案）在不同实体瘤中的安全性和临床疗效。

本次发表的研究A组数据，是为了观察T+A方案一线治疗不可切除肝癌和晚期肝癌患者的疗效和安全性。

数据显示，该研究的主要终点是基于1.1标准的独立审查机构（IRF）客观缓解率（ORR）为36%；次要终点包括基于 36% 的 HCC 标准的基于 IRF 的客观缓解率 (ORR)。39%，中位总生存期 (OS) 达到 17.1 个月 (13.8-NE)，基于 1.1 和 HCC 评估的 IRF 中位 PFS 均 7.3 个月，中位缓解持续时间 (DOR) 尚未达到，但截至 2019 年 6 月 14 日，IRF 基于 1.1 和 .1 标准的疾病控制率 (DCR) 均已达到 71 %，分别有 76% 和 68% 的患者处于持续缓解状态。

此外，中心和研究者评估的 ORR 分别为 36% 和 33%（均基于 1.1 标准），而之前的单药治疗 ORR 超过 10%。根据基于1.1和HCC的IRF评估，分别有12和16名患者达到完全缓解（CR），CR率分别为12%和15%。

在安全性方面，除了已知的阿特珠单抗和贝伐单抗作为单一药物的安全事件外，没有发现与联合治疗相关的新安全问题。

这不是T+A方案第一次用于治疗不可切除的晚期HCC。它已被美国 FDA 授予“突破性疗法”称号。当年的 ESMO 年会上，也更新了研究数据。

除了这项更新的研究之外，罗氏现在还完成了另一项研究的注册 ()，这是一项开放标签、多中心、随机 III 期临床试验，研究 与贝伐克 与索拉非尼在局部晚期、不可切除或转移性的一线治疗中肝癌。

索拉非尼是一种口服多靶点、多激酶抑制剂，目前是肝癌的一线治疗药物。

索拉非尼的上市一度扭转了晚期HCC无法治愈的局面，但索拉非尼副作用严重，而且根据提交给药物评价中心（CDE）的数据，索拉非尼对东亚人群有效。效率低于5%。2018年3月，日本批准乐伐替尼用于肝癌的一线治疗，使其成为肝癌的第二个一线靶向药物。

由于缺乏可用的药物，此前，根据美国国家癌症中心学者的相关统计，2012年至2015年，国内肝癌5年生存率在中国17种癌症中排名倒数第二。统计，五年生存率十年只增加了2。个百分点，从 10.1% 到 12.1%。

在全球范围内，肝癌是癌症相关死亡的第三大原因，每年约有 780,000 例新病例和约 750,000 例死亡。作为最常见的原发性肝癌，HCC约占原发性肝癌病例的85%-90%。我国肝癌发病率约为46.6万人/年，占全球总数的55%，死亡率为42.2万人/年，仅次于肺癌癌症死亡的原因之一。

目前肝癌的治疗选择包括手术、经导管动脉化疗栓塞（TACE）、动脉灌注化疗（HAIC）、局部消融和全身治疗（化疗和靶向治疗）。对于早期肝癌患者，手术是治疗的首选。但由于早期症状不明显，大多数患者在确诊时已达到局部晚期或远处转移，仅约15%的患者适合手术切除。

对于已经失去手术机会的患者，迫切需要更有效的治疗药物。近年来，随着免疫检查点抑制剂的研究进展，业界希望PD-1、PD-L1抑制剂能够在肝癌领域带来更多解决方案，增加晚期肝癌患者的生存获益。

2017年和2018年，美国FDA分别批准Drug O和Drug K用于抗索拉非尼肝癌的二线治疗，但今年-240探索Drug K与Best Care (BSC)二线治疗晚期肝癌。III期临床研究结果发现，两个主要研究终点，即总生存期和无进展生存期，均未达到预期的统计标准。III 期临床研究 459 探索药物 O 与索拉非尼在晚期 HCC 一线治疗中的主要终点 OS 未达到统计学意义（结果不包括仅在中国进行的 -459 桥接研究）。

因此，业界将研究重点转向新药联合方案。在T+A方案中，贝伐单抗可以通过逆转VEGF介导的免疫制剂促进T细胞在肿瘤中的浸润，增强的疗效。除了T+A方案，今年美国癌症研究协会年会期间，也更新了乐伐替尼联合派姆单抗的疗效和可耐受安全性数据，目前该研究正在进行中。