肝癌分为原发性全身治疗靶向疗法-上海怡健医学

肝癌分为原发性肝癌和继发性肝癌，包括肝细胞癌（HCC，约占85%-90%）、胆管癌（ICC，约占5%）和混合性肝癌（HCC-ICC）。HCC是全球第六大常见癌症，2017年美国发病率为12.5/100,000人，五年生存率仅为12.2%。HCC在亚洲较为常见，日本发病率为40/10万人，而我国肝癌新发病例占全球一半以上，肝癌已成为癌症死亡的第三大原因在我的国家。

治疗方法

♦ 肝切除术：包括肝切除术和肝移植术，对于肝脏储备较好的Ia、Ib、IIa期肝癌患者，手术切除是首选治疗方法。

♦ 局部消融治疗：以医学影像技术为导向，以肿瘤为目标，通过局部物理或化学方法直接杀死肿瘤组织的一种治疗方法。主要包括射频消融（，RFA）、微波消融（，MWA）、冷冻疗法、高功率聚焦超声消融（High，HIFU）和无水乙醇注射疗法（，PEI）等。

♦ 经导管动脉化疗栓塞术（TACE）：目前公认是肝癌非手术治疗最常用的方法之一（证据水平1），部分患者为IIb、IIIa、IIIb期；

♦ 放射治疗：针对门静脉/下腔静脉瘤栓或肝外转移的IIIa、IIIb期肝癌患者

♦ 全身治疗：

1. 靶向治疗：索拉非尼、瑞格非尼、乐伐替尼和纳武单抗。

2. 全身化疗：传统的细胞毒药物，包括多柔比星、表柔比星、氟尿嘧啶、顺铂、丝裂霉素等，在肝癌的单药或传统联合治疗中效果不佳，毒副作用大，重复性差。主要原因之一是化疗药物不仅会激活乙肝病毒的复制，还会损害患者的肝功能，加重肝炎肝硬化，导致化疗无法带来生存获益[1]。（奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶）

列出的靶向药物

♦ 共有4个靶向药物获批用于治疗HCC，其中3个为抗血管生成小分子靶向药物，仅有单克隆抗体获批；索拉非尼是第一个获批的治疗肝癌的抗血管生成药物，自2005年获得FDA批准以来，作为治疗肝癌的一线标准药物已在临床上使用多年。瑞戈非尼和乐伐替尼分别于 2017 年和 2018 年被批准作为 HCC 的二线（索拉非尼治疗后）和一线疗法。

♦ 是第一个获批用于肝癌的免疫疗法。纳武利尤单抗的获批打破了长期以来肝癌治疗手段的局限，也拓宽了人们对免疫疗法应用于肝癌临床治疗的想象。

列出的HCC靶向药物

主要研究产品

1. 国际研究进展

2. 国内研发进展

研发管线后期主要产品

♦ （雷莫芦单抗），由礼来公司开发，已获FDA批准用于治疗晚期胃癌、转移性非小细胞肺癌和结直肠癌。目前，雷莫芦单抗用于索拉非尼治疗后肝细胞癌患者二线治疗的Ⅲ期临床试验已经完成。与安慰剂相比，总中位生存时间 OS：9.17 vs 7.62（P=0.1391）；PFS：2.79 vs 2.10 (P

♦ () 已被 FDA 和欧盟批准用于先前使用抗血管生成药物治疗的晚期肾细胞癌 (RCC)。一项针对肝癌适应症的随机、双盲 III 期临床试验显示，与安慰剂相比，总生存期 (OS) 有统计学意义和临床意义的改善：OS: 10. 2 vs 8.0 (P= 0.0049）PFS：5.2 与 1.9（P

♦ 默克公司已向 FDA 提交了一份用于 () 肝癌适应症的 BLA 申请。一项II期临床数据显示，接受治疗的肝癌患者6个月总生存率为77.9%，中位无进展生存率为9%。PFS 4.8 个月，总体缓解率 ORR 16.3%。有望成为第二个获批用于肝癌适应症的PD-1抑制剂。

研究热点与方向

♦ 肝癌适应症研发管线中的后期产品主要集中在免疫治疗。PD-1/PD-L1联合CTLA-4或VEGF抗体/小分子的多项临床III期试验正在进行中。目前，多个免疫检查点抑制剂已进入临床III期研究阶段，其中PD-1抑制剂：（/）、SHR-1210（恒瑞/）；PD-L1 抑制剂：() 和 () 和 CTLA-4 抑制剂 ()。免疫疗法交叉联合或免疫疗法与其他传统疗法相结合，有望成为新一代肝癌的一线治疗方案。

部分免疫治疗联合临床试验

♦ 上市产品主要是抑制血管生长的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，也是2017年市场领先的药物类别。但随着索拉非尼和瑞戈非尼的专利在2020年到期，仿制药上市将限制此类产品未来的销售潜力和市场份额。此外，贝伐单抗联合索拉非尼一线治疗 HCC 的 II 期临床试验因最大耐受剂量低于有效剂量、毒性更大、获益风险低而失败，这表明尽管 HCC 生长的血管丰富特性，但同一机制（抑制血管生长）的综合作用并不好。

♦ TFGβ和TFGβ等新兴靶点可作为生物标志物筛选出可以从中受益的患者，并针对他们进行精准治疗。Eli 的 TFGβ 抑制剂的 II 期临床试验正在探索其作为单一疗法用于索拉非尼治疗或索拉非尼不耐受的高甲胎蛋白 (AFP) 表达患者。它在部分HCC患者中高表达，目前临床研究的抑制剂包括（诺华，II）、H3B-6527（H3，II）和BLU-554（，I）；

♦ 溶瘤病毒等免疫疗法方兴未艾：CFDA已批准公司和李氏制药公司的溶瘤病毒产品Pexa-Vec（JX-594）在晚期肝癌中的3期临床试验。与其他免疫疗法相比）溶瘤病毒可选择性在肿瘤细胞中复制，具有安全性高、毒副作用小、生产成本低等特点，有利于与其他免疫疗法及其他抗肿瘤药物联合使用。

来源：1.，数据库

2.

3. . doi: 10.1038/nrd.2018.146.