作者简介邱立新：肺癌脑转移症状有哪些？（上）

关于作者

邱立新就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、结直肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗及研究。开设肿瘤科普公众号“邱立新博士()”。

在of、of等发表SCI论文65篇，累积影响因子约300分，其中第一作者或共同第一作者SCI论文40篇，累积影响因子约180分。《 * 》副主编，合编《 - 》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤科学基金等。曾获教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步三等奖、二等奖上海医学院首届青年学者论坛。

肺癌脑转移的症状有哪些？

肺癌脑转移的一些早期临床表现：少数患者可能有嗜睡或对外界人或事物缺乏兴趣等非特异性症状，容易被忽视。

常见的四种症状如下：1）头痛（50%），多为剧烈疼痛，常发生在清晨，部分患者在睡眠时因疼痛而惊醒，但头痛可缓解或消失起床和移动。伴有恶心呕吐；2）局灶性肌无力或感觉异常（20-40%） 肺癌脑转移灶位于大脑半球中部的顶叶时，往往是单侧的，因为该区域专门用于感觉 肢体疼痛、温暖、振动、身体识别减少或消失。3）认知障碍，4）癫痫发作。

通过今天的文章，邱医生分享了5种不同的治疗方案，为患者带来希望，期待未来有更多的选择。

一、靶向治疗药物

1、作为第三代EGFR靶向药物，奥希替尼不仅能有效抑制EGFR敏感和耐药突变，还能显着延长晚期肺癌患者的中位PFS（无进展生存期）。线使用。

发表在“of”上的一篇论文证明了奥希替尼在 EGFR 突变阳性的软脑膜转移性非小细胞肺癌患者中的显着疗效：无论突变状态如何，患者的 OS（总生存期）都得到了改善。

简介：奥希替尼是第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效穿透血脑屏障。目前的研究调查了与未接受奥希替尼治疗的患者相比，接受奥希替尼治疗的患者是否改善了 EGFR 突变软脑膜转移 (LM) 患者的总生存期 (OS)。

方法：2008 年 10 月至 2019 年 10 月，根据奥希替尼治疗和突变状态，回顾性分析 EGFR 突变和细胞学证实有脑膜转移的患者的 OS。OS定义为从LM诊断到死亡的时间。

结果：在接受检测的 197 名患者中，有 88 名检测到了突变。在试验中，患者分为两组，110名患者接受了奥希替尼治疗，其余241名患者未接受奥希替尼治疗。对于纳入分析的 351 名软脑膜转移患者，中位 OS (mOS) 为 8.1 个月（95% 置信区间 [CI] 7.2–9.0）@ >.但突变状态未知的患者OS较低，只有6.5个月。接受奥希替尼治疗的患者（110例）的中位OS为17.0个月，没有患者的中位OS（ 241例）奥希替尼治疗5.5个月，总生存时间相差3倍，进一步显示奥希替尼治疗软脑膜转移瘤疗效显着！

2、色瑞替尼和艾乐替尼治疗脑转移均有效

-7 研究探讨了色瑞替尼在非小细胞肺癌 () 中 ALK 阳性症状性或晚期脑转移和脑膜转移的疗效和安全性。-7 研究专门针对 ALK 阳性有症状或晚期脑转移和/或脑膜转移的患者，总体疗效为 30% 至 60%。既往接受过脑放疗和克唑替尼治疗的患者（1）组；未接受脑放疗但接受克唑替尼治疗后接受ALK抑制剂治疗的患者的客观缓解率（ORR）为35.7%） （2）组患者，ORR为30.0%；接受脑放疗但未接受ALK抑制剂治疗的患者（3）组患者，ORR为50.0 %) @0.0%;

ALEX 研究试验期为 2016 年 8 月至 2017 年 5 月。

艾乐替尼的临床试验涉及 187 名 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌患者。

非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现于中晚期。晚期疾病患者的5年生存率并不高。接受手术治疗的 2 期和 3 期 患者的 5 年生存率分别为 40-50% 和 25-30%。对于 4 期患者，平均 5 年生存率仅为 2%。但艾乐替尼给了这些患者更多的希望。

187 名患者按 2:1 分配，一组接受艾乐替尼，另一组接受克唑替尼。中位随访16.2个月，艾乐替尼缓解率为91%，克唑替尼缓解率为77%。

此外，与克唑替尼相比，接受艾乐替尼的患者发生脑转移的风险降低了 86%。在脑转移患者中，艾乐替尼的缓解率为 77%，克唑替尼为 22%。

二. 免疫治疗药物

1、2019年FDA批准单药用于PD-L1阳性患者，尤其是PD-L1高表达患者的一线治疗。

2、2018年8月，FDA批准联合培美曲塞和铂类化疗作为无EGFR和ALK基因变异患者转移性非鳞状细胞癌的一线治疗。

2018年10月，FDA批准联合标准化疗一线治疗鳞状细胞癌。

一个非常有代表性的指南变更临床试验如下：

非小细胞肺癌二线治疗的免疫治疗（O药）

017 和 057 是对大量非小细胞肺癌患者（n = 854））的长期疗效和安全性评估。这两项研究使用了五年时间来评估免疫疗法与化学疗法的分析。

017和057分别是（O药）多西他赛治疗晚期二线鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌的III期临床研究。患者被随机分为（3mg/kg，每 2 周一次）或多西他赛（75mg/kg）m2，每 3 周一次）直至疾病进展或出现不可接受的毒性。该研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点是客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和安全性。

因此，来自 017 和 057 的患者数据至少被跟踪了 5 年。对鳞状细胞和非鳞状细胞亚组的汇总分析表明，多西他赛组的 5 年总生存期 (OS) 为 13.4% 和 2.6%。（该组5年生存率是多西他赛组的5倍）。

结论 32.2% 对（O 药物）有客观反应的患者在五年内仍有反应，而对多西他赛有反应的患者比例在五年内为 0。%。接受（O 药物）的患者中位缓解持续时间为 19.9 个月，而多西他赛组为 5.6 个月。

FDA已于2105年批准（O药）用于非小细胞肺癌的二线治疗（）。

免疫疗法（K药）一线治疗非小细胞肺癌

-024 研究招募了 305 名既往未经治疗的非小细胞肺癌患者，纳入标准：1）PD-L1 TPS≥50%，2）无 EGFR 或 ALK 突变，3） 无脑转移。

一组使用派姆单抗 (q3w) 治疗 154 名患者，为期两年，

另一组由 151 名患者组成，他们接受了 4-6 个周期的含铂双药方案化疗，然后在肿瘤进展后接受 (q3w)，总共两年。

结果：三年随访结果显示，派姆单抗组总生存期（OS）为26.3个月，化疗组总生存期（OS）为14.2 个月。派姆单抗组 3 年 OS 率为 43.7%，化疗组为 24.9%。

在安全性方面，免疫治疗组的安全性优于化疗组。免疫治疗组 3 至 5 级治疗相关不良事件的发生率为 31%，化疗组为 53%。

结论免疫治疗一线治疗PD-L1 TPS≥50%的转移性患者优于化疗。

-042 研究招募了 1274 名既往未经治疗的 患者，纳入标准：1）PD-L1 TPS≥1%，2）无 EGFR 或 ALK 突变，3） 无脑转移的患者。

一组由 637 名接受派姆单抗 (q3w) 治疗长达 35 个周期的患者组成，

另一组由 637 名患者组成，他们接受了最多 6 个周期的卡铂加紫杉醇或培美曲塞治疗。（分配接受培美曲塞化疗的非鳞状细胞癌患者可以选择接受培美曲塞单药维持治疗）。

结果 治疗2年患者统计分析显示：在PD-L1 TPS≥50%的患者中，派姆单抗组和化疗组的生存时间有显着差异，总生存时间（OS）为20.@ >0个月和12.2个月；对于PD-L1 TPS≥20%的患者，两组OS仍有显着差异，总生存期（OS）分别为17.7个月和13. 0个月；此外，在PD-L1 TPS≥1%的患者中，两组的差异仍有统计学意义，总生存期（OS）分别为16.7个月和12.@ >1 个月。

PFS分析显示，在PD-L1 TPS≥50%的患者中，派姆单抗组和化疗组的无进展生存期（PFS）分别为7.1个月和6.4个月；在 TPS ≥ 20% 的患者中，无进展生存期 (PFS) 分别为 6.2 个月和 6.6 个月；TPS≥1%的患者，两组的无进展生存期（PFS）分别为5.4个月和6.5个月。

在安全性分析中，派姆单抗组和化疗组任何级别的治疗相关不良事件 (AE) 的发生率分别为 63% 和 90%。3 级或更高级别的 AE 分别发生在 18% 和 41%；与帕博利珠单抗组的甲状腺功能减退症（11%）和化疗组的贫血症（37%）相比，最常见的 AEs。

总结：1.对于PD-L1 TPS≥1%的患者，免疫治疗较化疗疗效更好，毒性更低；2. 本研究首次纳入中国人群，使研究结果更适用于中国患者；3. 不同亚组结果分析发现，随着PD-L1表达量的增加，派姆单抗单药的疗效也越来越好。

确定PD-L1阳性患者的K药单药值——TPS≥50%，单药明显优于化疗；PD-L1 TPS在1%~49%，可以与化疗平起平坐，这也是临床研究的一个改变。

三. 抗血管生成药物

安罗替尼是一种新型多靶点小分子TKI药物，不同于传统印象中的“替尼”，它不需要基因检测。主要目标是 , , FGFR 和 c-Kit。作用机制可分为两条信号通路，一是通过阻断调节血管生成的VEGF-、PDGF-、FGF-FGFR信号通路，抑制肿瘤诱导的血管生成过程，切断肿瘤的“营养通道” ，从而达到“饿死”肿瘤的目的；二是直接作用于肿瘤细胞表面的c-Kit，直接抑制肿瘤生长。双管齐下，效果更强。

目前适应症：1.本品为单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，既往接受至少2种全身化疗后出现进展或复发的患者。对于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的患者，在开始使用本品治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗，且已接受至少2次全身性进展或复发后化疗。2、该单药适用于既往接受过至少2次化疗方案的晚期或复发性小细胞肺癌患者的治疗。

四、破解肺癌脑转移问题，让癌细胞无处遁形

近年来，放射治疗技术的进步和分子靶向治疗的快速发展，为晚期肺癌脑转移患者提供了更多的治疗手段，提高了肺癌脑转移患者的生存期和生活质量。一定程度上。

一般来说，对于无症状脑转移的患者，可以先给予全身治疗；对于有症状的脑转移瘤且颅外病灶稳定的患者，应积极进行局部治疗。如果脑转移瘤数量不超过3个，可以采用以下治疗方案：1、脑转移瘤手术切除，2、SRT，3、SRT联合WBRT，如果数量脑转移超过3个，可行WBRT或SRT。

如果患者有明显的颅内高压症状，脑室扩张，脱水剂不能缓解颅内高压症状，且无阻塞性脑积水证据，建议行脑室外引流或脑室腹腔分流术。

五、鞘内注射化疗药物

对于全身治疗无效的脑膜转移患者，可考虑鞘内化疗。可用的鞘内化疗药物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和西替帕。但这仅适用于最后一个选项！

更多问题可以直接咨询邱立新博士。