柽柳的化学结构和作用机理分析

  2007年,坦西莫司被美国FDA批准,成为全球第一个进入市场的mTOR抑制剂类药物。坦西莫司Ⅱ期临床试验证实坦西莫司联合来曲唑治疗转移性乳腺癌的疗效,研究结果表明,90名乳腺癌患者的临床获益率均大于75%。

  坦西莫司是以雷帕霉素为原料,经过半合成得到化合物。雷帕霉素是从一种土壤细菌中分离出来的天然产物,由于该药具有免疫抑制作用而被美国FDA批准上市。其作用机制比较独特,雷帕霉素的红色部分结构与下图中蓝色的FKBP、蓝色部分结构与绿色的mTOR形成复合物。研究人员对雷帕霉素的三烯基进行修饰,利用路易斯酸(SnCl4, BF3–OEt2等作为催化剂)完成氢化反应。但是在这些反应中,反应的位点没有专一性,得到的是多种烯烃与烷烃的混合物。之后将各类化合物分开后,比较各个化合物的活性,最终得出仍是雷帕霉素的活性最好,它们的活性比为雷帕霉素>二烯>烯烃>烷烃。

  同时,研究人员考虑,如果只secorapamycins修饰能否得到理想的化合物,所以,他们还进行了对雷帕霉素进行开环、扩环反应,首先用NaOH将雷帕霉素的环打开,得到secorapamycin,利用WSC偶联反应,使24位或25位的碳链延长或使环变得更大,但是经过活性测试,这类化合物并没有显著的活性。在之前经历大量的失败与活性测试之后,得出两个化合物WAY-129327 和WAY-130779活性较好,它们是对42位羟基进行修饰,进而增加化合物的活性与稳定性。在最终的体内测试后,结果表明WAY-130779在溶解度、稳定性和结晶性更佳,更适合临床试验中注射使用。坦西莫司与雷帕霉素作用机制类似,都是与FKBP、mTOR结合形成复合物。而人们对于mTOR的兴趣不止局限于抗肿瘤,如今,温饱思长寿,长生不老是人们狂热追求的梦想,作为保守靶点的mTOR,有着使人们长寿的“密码”,而作为其抑制剂的坦西莫司,基于人们对其十分了解,也作为抗衰老药物作为研究重点。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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