珠单抗及其他HER2靶向药物所诱发的心脏毒性

近20年来，以恶性肿瘤特异性信号通路或分子为治疗靶点的分子靶向药物应用日益广泛，显着提高了抗肿瘤疗效。但在用药过程中发现，许多分子靶向药物具有不同于传统全身化疗药物的特异性毒性。对这些毒性反应进行预防性治疗、早期识别和及时干预，可以减少或控制药物的副作用，提高患者对治疗的耐受性，提高患者的生活质量。根据作用机制，分子靶向药物大致可分为小分子激酶抑制剂、大分子单克隆抗体和多靶点激酶抑制剂。其毒性反应可影响人体多个系统，包括皮肤、消化系统、心血管系统、呼吸系统和泌尿系统。不同信号通路的治疗药物可以作用于一定的系统，产生相同或不同的毒性反应。皮肤毒性 许多分子靶向药物可产生明显的皮肤毒性，尤其是表皮生长因子受体（EGFR）通路抑制剂（包括单克隆抗体如西妥昔单抗和帕尼单抗）、口服小分子苯酚 TKI（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、阿法替尼、等），以及多激酶抑制剂（如索拉非尼、舒拉非尼等）、尼替尼等）。与心血管系统毒性靶向药物相关的心脏毒性包括左心室射血分数 (LVEF) 降低、心力衰竭、和心肌缺血。其中，人表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物和血管内皮生长因子（VEGF）通路抑制剂最为常见。

曲妥珠单抗和其他 HER2 靶向药物引起的心脏毒性 曲妥珠单抗相关的心脏毒性不同于传统的蒽环类药物。表现为LVEF无症状下降，临床心力衰竭较为少见。帕妥珠单抗、拉帕替尼和TDM1(ado-)三种HER2靶向药物也有心脏毒性风险，但弱于曲妥珠单抗。它们在治疗转移性乳腺癌方面也很有效。出现临床症状后重新检查 LVEF。使用 VEGF 通路抑制剂的心脏毒性 VEGF 靶向治疗可诱导 LVEF 降低，其中舒尼替尼最常见，而贝伐单抗很少见。在一项回顾性临床研究中，舒尼替尼相关的 LVEF 下降了 28% 以上；在另一项对 6398 名舒尼替尼治疗癌症患者的荟萃分析中，舒尼替尼诱发相关心脏病。血管衰竭发生率4.1%，其中3～4级心力衰竭发生率1.5%。VEGF 通路抑制剂的血管毒性、高血压、美国国家癌症研究所 (NCI) 心脏血管毒性小组建议：在治疗前和治疗期间监测血压；澄清和治疗基线高血压；治疗期间血压维持在2g/24h，贝伐珠单抗必须停药，如果诱发肾病综合征，则必须停用靶向药物。停用抗VEGF药物后，尿蛋白明显降低，但可能残留少量蛋白尿。高血压，美国国家癌症研究所 (NCI) 心脏 血管毒性小组建议： 在治疗前和治疗期间监测血压；澄清和治疗基线高血压；治疗期间血压维持在2g/24h，贝伐珠单抗必须停药，如果诱发肾病综合征，则必须停用靶向药物。停用抗VEGF药物后，尿蛋白明显减少，但可能残留少量蛋白尿。高血压，美国国家癌症研究所 (NCI) 心脏 血管毒性小组建议： 在治疗前和治疗期间监测血压；澄清和治疗基线高血压；治疗期间血压维持在2g/24h，贝伐珠单抗必须停药，如果诱发肾病综合征，则必须停用靶向药物。停用抗VEGF药物后，尿蛋白明显减少，但可能残留少量蛋白尿。

目前对于VEGF靶向药物引起的蛋白尿没有明确的治疗方法，但基于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）的药物可以降低肾小管内压力，然后建议减少蛋白尿并减少可能的不良心脏事件。出血 VEGF 靶向药物也有一个常见的副作用，即它们会增加出血的风险。轻度鼻衄最常见，约2%-3%的患者有严重甚至致命的出血，如肺鳞癌引起的大咯血、消化道出血、呕血、颅内出血、鼻出血和阴道出血。有鉴于此，贝伐单抗禁用于肺鳞癌且3个月内有出血史的患者。在过去，曾有肝细胞癌合并脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗后发生致死性颅内出血的病例报告。但后来的数据显示，即使是非出血性脑转移和复发性胶质瘤的患者，颅内出血的风险也相对较低，因此此类患者可以接受VEGF抑制剂治疗。延迟伤口愈合 贝伐单抗和抗血管生成 TKI 会抑制血管生成并导致伤口愈合延迟。因此，除非特殊情况，围手术期一般需要停用贝伐珠单抗至少28天；如果临床条件允许，最好在术前停用贝伐珠单抗至少 4 周或抗血管生成 TKI 至少 1 周。

与分子靶向药物相关的肺毒性也比较常见。EGFR-TKI 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 抑制剂依维莫司可诱发间质性肺炎。EGFR-TKI干扰II型肺泡上皮细胞修复肺泡壁，诱发肺间质纤维化，短时间内迅速加重呼吸困难。发生率约为 1%，通常发生在用药后的前 2 至 3 周内。患有潜在肺部疾病和吸烟的患者发病风险会增加。这种并发症的死亡率约为33.3%。其他靶向药物也可并发肺毒性，如治疗慢性粒细胞白血病和胃肠间质。肿瘤靶向药物伊马替尼可引起水钠潴留和肺水肿；VEGR 信号通路中的单克隆抗体和小分子 TKI 可诱导出血、肺栓塞和肺肿瘤空洞化；西妥昔单抗、曲妥珠单抗 使用单克隆抗体和利妥昔单抗可引起输液反应并诱发肺支气管痉挛。胃肠道毒性分子靶向药物相关的胃肠道毒性表现为：胃肠道穿孔、瘘管形成、腹腔脓肿等，多见于抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗；并发轻度腹泻、恶心和呕吐，多见于抗血管生成的TKI。在临床试验中，腹泻的发生率为30%-79%，其中3%-17%为3-4级严重腹泻。

长期接受索拉非尼治疗的患者可能会出现胰腺萎缩，并可能并发胰腺外分泌功能不全和顽固性腹泻。腹泻、恶心和呕吐通常经过对症治疗后会好转。如发生3～4级严重腹泻，需停药并调整剂量。但必须强调的是，使用5-HT3）抑制剂应避免与索拉非尼和舒尼替尼相关的恶心和呕吐，以防止QTc间期延长和尖端扭转型室速消化道穿孔并不常见，但后果是严肃的。它最有可能发生在接受贝伐单抗治疗的结直肠癌和上皮性卵巢癌患者中。前者的发生率为1%-4%，后者为后者。1.3%——3%。应高度重视贝伐单抗治疗期间的急性腹痛。索拉非尼和舒尼替尼还可诱发肝功能异常和转氨酶升高、肝功能衰竭和死亡。如果舒尼替尼治疗期间胆红素升高>3倍正常上限，天冬氨酸转氨酶（AST）/丙氨酸转氨酶（ALT）>3正常值上限必须停药。血液学毒性红细胞生成和骨髓抑制舒尼替尼在肾细胞癌治疗期间血红蛋白有周期性变化。如果同时缺乏叶酸，可能会出现大红细胞增多症。索拉非尼、贝伐单抗和阿西替尼治疗中红细胞增多症也很复杂，具体机制尚不清楚。在服用抗血管生成TKI的过程中，

若反复出现3～4级粒细胞减少、白细胞减少5天以上、发热性粒细胞减少，必须调整药物剂量。其他副作用——TKI 可诱发神经毒性，如可逆性后白质综合征（RPLS），一种罕见的临床影像学综合征，常继发于脑毛细血管渗漏，表现为头痛、意识改变、视力障碍和癫痫。发病时必须迅速控制血压，停药。-TKI 还可并发其他副作用，其中一些在某些药物中更为常见，例如舒尼替尼并发甲状腺功能减退症；贝伐单抗和舒尼替尼并发下颌骨坏死（ONJ）、粘膜炎；贝伐单抗和阿柏西普有发音困难。索拉非尼和贝伐珠单抗也有特异性毒性反应，即，