格拉替尼吉尔替尼治疗后能抑制多种耐药突变?

  吉列替尼适于插入ALK的ATP结合口袋而不会产生任何空间位阻。ALK激酶结构上通过E1197、M1199和E1210以氢键“锁住”吉列替尼。具有覆盖看门基因L1196M、I1171N复合突变等一系列突变,抑制ALK野生型和ALK耐药突变的功能。

  研究数据表明,吉列替尼对洛拉替尼耐药突变的治疗活性。细胞试验显示,吉列替尼可抑制洛拉替尼治疗后出现的多种耐药突变,如L1256F、I1171S+G1269A突变,尤其对I1171N复合突变的抑制活性较强(IC50<30nm)。

  为了验证上述结果,研究人员对I1171N+F1174I复合突变的小鼠移植瘤给予阿来替尼、洛拉替尼或吉列替尼治疗。结果发现,经过阿来替尼、洛拉替尼治疗的小鼠在短时间内均出现肿瘤复发,而一直用吉列替尼治疗的小鼠肿瘤持续完全缓解超过50天。特别令人惊讶的是,给这些阿来替尼或洛拉替尼复发的小鼠注射吉列替尼后肿瘤立即缩小。此外,吉列替尼对多种ALK抑制剂治疗后出现的G1202R+L1196M、D1203N+F1245V和D1203N+L1196M突变也有一定的抑制作用,但活性较弱,其中,G1202R+L1196M以往研究显示对目前所有获批的ALK抑制剂都显示耐药。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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