奥希替尼耐药的怎么办与怎么办耐药突变，你知道吗？

原文：易安医科搜药集10月10日

奥希替尼自上市以来，迅速席卷国内EGFR+非小细胞肺癌患者一线和二线治疗市场。公布奥希替尼一线治疗生存时间38.6个月，创造历史上单药最长总生存期记录，以及最长无进展生存期（PFS）记录，18.9 个月。对于上一代和二代TKI耐药+非小细胞肺癌患者的二线治疗，1+3或2+3的PFS也可以达到26个月以上。奥希替尼无疑已成为EGFR的首选药物。紧接着又一个问题，如果奥希替尼耐药了怎么办？要解决耐药性问题，首先要找出耐药性的原因。

昨天，来自法国真实诊所的对奥希替尼耐药患者的原因分析发表在著名的《肺》杂志上。下面我们来看看哪些因素会导致耐药性，以及这些因素所占的比例。可供参考，可作为国内患者耐药性治疗的依据。同时，小编对已经出现的十大耐药治疗方法进行了总结，从前因后果为大家讲解透彻！

这项法国回顾性研究包括来自 9 个研究中心的 226 名患者。其中，219 人 (97%) 接受奥希替尼进行≥二线治疗。研究结果的简要介绍表明：

1.奥希替尼真正的临床疗效：

①客观缓解率为52%，颅内缓解率为56%。颅内效率还是很强的。

②中位PFS9.5个月，中位OS​​为24个月。

2.耐药原因分析：

③150例（66%）患者出现肿瘤进展，73例可提供肿瘤标本。在 13% 的患者中发现了突变，在 11% 的患者中发现了 MET 扩增，这是两种最常见的耐药机制。五名（9%）患者的组织学改变转化为其他类型的肺癌，尤其是小细胞肺癌。对于 + 患者，68% 的患者丢失了突变。总体耐药突变的主要原因与研究分析结果相似（21%的获得性耐药突变和19%的MET扩增是主要原因），但检出率相对较小。

奥希替尼耐药原因分析

3.后续处理：

④肿瘤进展后，中位PFS和中位OS分别为6.0个月和15.1个月。进展后继续使用奥希替尼将延长中位 PFS 和 OS。

这项真实世界研究证实了奥希替尼在晚期 EGFR+ 患者二线治疗中的疗效，耐药后最常见的分子变化是突变和 MET 扩增，与经典研究结果一致。针对不同的耐药机制，可以选择相应的治疗方案，甚至近年来开发了新的靶向免疫方案。利用这项在法国的回顾性研究，吸引更多想法。

解决方案一：突变，各种EGFR-TKI和单克隆抗体联合解决

研究中，奥希替尼耐药后的突变最为常见，占15%，甚至所有突变均为顺式突变。顺式和反式突变的治疗选择不同。

转基因：第 1 代 + 第 3 代

突变和突变同时出现，并且位于相反的染色体上。治疗方法为第一代TKI与奥希替尼相结合。

真实案例介绍：上海胸科医院陆顺教授在JTO期刊发表了国内的突变病例。一名42岁女性肺腺癌患者，经多线耐药（厄洛替尼、化疗）后出现阳性耐药。奥希替尼治疗。3年后出现耐药并发生共突变，反式结构采用1代+3代治疗，联合贝伐单抗，维持8个月。

顺式突变：布加替尼+西妥昔单抗

并且同时发生，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（）治疗，国内已有病例报道。

一名 62 岁女性肺腺癌患者，在化疗、吉非替尼和厄洛替尼耐药后，发生突变并接受奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现顺式突变，用布加替尼（90mg/天）和西妥昔单抗（/月），稳定控制。

方案二：MET扩增，奥希替尼TKI靶药联合MET

MET扩增是奥希替尼耐药的另一个常见原因，约占20%。目前对此的治疗方法比较明确，奥希替尼联合MET抑制剂可以成功克服。有许多成功的研究和案例报告。

奥希替尼联合，DCR达到69%

在一项 1b 期研究中，奥希替尼进展后出现 MET 扩增的患者接受了奥希替尼加 的治疗。有效 ORR 为 25%，DCR 为 69%，DOR 为 9.7 个月。

案例报告：

联合用药成功缩小病灶，后续治疗仍有效

一名 44 岁女性患者，IV 期肺腺癌，阳性，吉非替尼耐药后突变为奥希替尼，19 个月后进展。基因检测为突变、突变和MET扩增阳性，使用克唑替尼联合奥希替尼治疗肺部病变。达到部分缓解（PR），腹膜后淋巴结和右肾上腺病变减少90%！同时，疼痛、疲劳、水肿等症状得到缓解，体质得到改善。3个月后病灶再次增加，基因检测发现4个新的MET突变（/H, and ）。患者改用卡博替尼+奥希替尼。一周内症状好转，肺部病变减少。

除MET扩增外，部分患者在奥希替尼耐药后还会出现其他通路激活，可采用相应的联合治疗。临床病例报告有一定疗效。

方案3：小细胞肺癌转化，奥希替尼联合EP化疗

常规计划：

奥希替尼联合EP化疗

小细胞肺癌转化也是奥希替尼耐药的主要机制。对于这类人，治疗方案可以与小细胞肺癌化疗方案如EP。患者组多次遇到此类患者。效果很好。

最新研究：

奥希替尼旋转疗法

还有一种奥希替尼轮换理论。一名 61 岁女性晚期肺腺癌脑转移阳性患者，接受吉非替尼、厄洛替尼、化疗和阿法替尼治疗 4.2 年。患者右侧胸膜转移瘤发生突变（组织为腺癌），但发现右侧膈肌附近的胸膜肿瘤已转化为小细胞肺癌。患者轮换使用奥希替尼和化疗（卡铂+伊立替康），并在一个病变进展后立即切换到另一种方案。

临床前研究：

奥希替尼联合 BCL2 抑制剂

临床前研究表明，SCLC 转化的细胞珠对 BCL-2 家族抑制剂敏感。奥希替尼联合 BCL2 抑制剂有望进入临床试验。

选项4：局部进展，继续奥希替尼+转移病灶局部治疗

在奥希替尼耐药后，有必要查看进展模式。在以下三种情况下，最新的 NCCN 指南建议可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼：

① 无症状进展；②有症状的脑转移瘤（配合脑转移瘤的治疗，如全脑放疗、培美曲塞、替莫唑胺、鞘内注射等）；③有症状的全身（颅外）孤立性病变。

方案5：EGFR-TKI联合抗血管药物阿帕替尼/安罗替尼

奥希替尼耐药后，总有患者没有合适的耐药突变，不考虑化疗，用药方案非常有限。会议公布了阿帕替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药EGFR突变的研究结果，摆脱了无药可用的困境，同时无化疗方案提高了患者的依从性。

奥希替尼联合阿帕替尼治疗奥希替尼耐药，DCR为73.9%

该研究招募了对奥希替尼耐药并接受阿帕替尼（/d）联合奥希替尼（80 mg/d）治疗的EGFR突变阳性患者。共纳入23例患者接受阿帕替尼+奥希替尼治疗，ORR（客观缓解率）8.7%（2例），DCR（疾病控制率）7<@k​​8@>9%（17例）。截至最后一次随访，17 名患者（73.9%）疾病进展，6 名患者（26.1%）仍在接受联合治疗，中位 PFS 为 4. 0 个月（95% CI = 2.4-5.5 个月）。6 名患者接受了至少 6 个月的联合治疗，其中 4 人仍在接受治疗。

国内真实案例：

第一代TKI耐药、部分缓解后加用阿帕替尼

还有一个真实的病例报告，一名 66 岁的晚期肺腺癌阳性女性，接受埃克替尼和 tid 治疗并达到 SD。10个月后出现多处骨转移，阿帕替尼/天加用埃克替尼。三个月后，CT显示肿瘤缩小为部分缓解（PR），PFS现已超过4个月，出现2-3级口腔溃疡。

因此，对 1/3 代 EGFR-TKI 耐药的患者可受益于在原方案中加入阿帕替尼。阿帕替尼联合双口服挽救耐药不仅有效，而且使用方便，可大大提高患者的生活质量和依从性。

方案6：EGFR-TKI联合EGFR单抗西妥昔单抗/单抗

专家指出，在 TKI 失败的情况下，可以通过靶向不同的 EGFR 通路来逆转。因此，EGFR-tki联合EGFR单克隆抗体的研究火热，并公布了优异的结果。

奥希替尼联合

治疗/共突变的 ORR 为 50%

1期研究共纳入55例TKI耐药后EGFR突变患者，接受奥希替尼+治疗。结果表明，该方案治疗3代TKI进展的总体ORR为13%，对于/共突变患者的ORR为50%。

阿法替尼联合西妥昔单抗

受益于突变/非突变

在另一项Ib期临床研究中，分析了阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR-TKI耐药的疗效，发现阳性和阴性患者的PFS无显着差异（4. vs 4.6月，P=0.643），有效率无统计学差异（35%vs25%，P=0.341）@ >. NCCN 指南的脚注中也提到了此选项。

方案7：PD-1联合抗血管药物阿帕替尼/安罗替尼

该方案目前在公众中出现的频率越来越高，符合当今无化疗的趋势。比如宣布的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗，虽然主要用于无基因突变的患者，但对于靶向化疗多线耐药的基因突变患者，也值得一试。

国内真实案例：

国产PD1+阿帕替尼四线药，3个月PR

患者邹MF，女，55岁，2018年1月临床诊断：肺腺癌IV期EGFR突变。

治疗期间未见明显不良反应。应用PD1抗体后，患者感知体力和食欲明显改善。

方案8：PD-1联合化疗

对于靶向耐药患者，含铂双药化疗的中位无进展生存期（PFS）仅为4～5个月。EGFR突变患者的免疫单药治疗效果较差。两组的组合能否产生1+1>2的效果。

特瑞普利单抗联合化疗治疗EGFR耐药患者，ORR为50%

，周才存教授报告了特瑞普利单抗联合化疗药物培美曲塞和卡铂治疗EGFR+的结果。该研究纳入40例患者，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）达到87.5%；中位反应持续时间 (DoR) 7.0 个月；总体人群中位无进展生存期 (PFS) 为 7.0 个月。亚组分析发现 PD-L1 阳性患者的 ORR 为 60%，中位 PFS 为 8.2 个月。与单纯化疗约30%的ORR和约4个月的PFS相比，免疫治疗联合化疗可发挥协同作用，大大提高疗效。III 期试验目前正在计划中。

选项 9：可解决 Oxie 耐药性的新型 EGFR 靶向药物

HER3靶向新药U3-1402挽救EGFR耐药，控制率100%！

在 57%-67% 的 EGFR 突变患者中发现了不同水平的 HER3 ( ) 表达。为此开发了一种新药U3-1402。1期临床研究包括接受U3-1402治疗的晚期EGFR突变患者。所有这些患者在接受 EGFR-TKI（包括第一代和第二代 TKI 和奥希替尼）后均出现疾病进展。

结果显示，16 名可以评估的患者中，所有患者的肿瘤都缩小了，中位缩小率为 29%，DCR 为 100%！关键是 U3-14-2 对继发于 EGFR-TKI 抗性的不同途径激活（包括 HER2、CDK4））有效。

EGFR和cMET双重抗JNJ-372治疗耐药患者有效率达30%

新药JNJ-372是针对EGFR和cMET的双抗体。1 期研究招募了 108 名先前接受过 JNJ-372 治疗的晚期 EGFR 突变（包括敏感突变和其他罕见突变）患者。

结果令人震惊，在晚期治疗中 ORR 高达 30%，并且在各种 EGFR 亚型中均有效。这些患者包括突变、MET 扩增和先前对奥希替尼的耐药性。

方案10：调整体内细胞群类型分布，化疗后挑战奥希替尼

在没有可用的靶向药物的情况下，对奥希替尼耐药的患者理论上应该接受阳性结果的化疗。一些研究发现，化疗可以使患者对靶向药物再次敏感。在对 17 例患者/21 例突变患者进行的回顾性分析中，奥希替尼再激发的先前治疗线的中位数为 5，奥希替尼再激发的 ORR（15 例可评估疗效的患者）为 33%，DCR 为 73%。另外两名患者接受了奥希替尼治疗癌性脑膜炎（由肿瘤脑转移引起），其中一名患者的头痛和恶心等症状得到了显着缓解。

参考：

1.

2.

3.

4.

5. 到 EGFR- 非细胞肺：A