时光荏苒间2018年匆匆而过，肝癌防治的现状和进展

2018年时光荏苒，崭新的2019年悄然来临。在新旧交替之际，《医学世界》特邀权威专家为读者盘点不同癌症领域的年度进展。今天，中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科主任吴建雄教授和刘云和博士将为大家分享肝癌防治的现状和进展。

文丨中国医学科学院肿瘤医院吴建雄刘云和

来源丨医学肿瘤频道

我国是肝炎、肝癌大国。全球每年新增病例超过74万例，其中约55%在中国。那么，肝癌治疗的重点是什么，如何提高治愈率，过去一年肝癌防治有哪些新进展？笔者结合本专业的发展现状和本人的临床应用研究，在此与读者朋友分享一些简单的看法。

01

肝癌发病率居高不下且趋于老龄化。

肝癌的发生与肝炎病毒（乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒）感染、黄曲霉毒素接触、饮酒、代谢综合征、肝癌家族史等因素有关。其中，肝炎病毒感染和黄曲霉毒素暴露是导致肝癌的主要原因，也是细胞癌最重要的相关因素。

乙肝疫苗（一级预防）的使用在青少年肝癌的防治中发挥着巨大的作用。同时，随着生活水平和卫生条件的提高，青少年饮食中黄曲霉毒素的暴露水平有所下降，饮食改变对降低肝癌发病率也有显着作用。

然而，HCV感染的增加和​​人口老龄化仍然是导致肝癌发病率增加的主要因素。最近的流行病学研究表明，60-69岁年龄段是我国肝癌的高危人群。年龄越大，接触风险因素的时间越长，患癌症的可能性就越大。此外，随着年龄的增长，组织、器官和细胞的生理功能逐渐下降，肝脏的血流量和再生能力也逐渐下降，对肝癌的治疗产生不利影响，并会增加风险和治疗困难。

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中枢型肝癌仍是肝癌诊治的难点

中央型肝细胞癌（以下简称中央型肝细胞癌）是指与肝静脉、门静脉、肝内胆管系统主支或肝后下腔静脉粘连或距离小于1cm的肝细胞癌。该部位肿瘤靠近肝内外重要通道，较外周肝癌更易侵犯大血管和胆管分支，引起肝内外转移。由于肿瘤位置特殊，手术无法达到1cm的相对安全边缘。此外，手术的难度和风险都比较高。过去，它通常被认为是手术的禁区。其他治疗方法获得的治疗效果也很差。 .

作者所属的研究团队，即中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科肝癌治疗组，经过10多年的探索，取得了可喜的成果。目前，中央型肝癌的切除率、生存率和生活质量均已达到世界领先水平。这与肝癌治疗的整体和微创理念、手术方法和技巧、多学科合作理念等诸多因素有关。

03

手术仍是肝癌最有效的治疗方法

近年来，肝癌的干预、消融、放疗、靶向药物等多种治疗方法均有不同程度的发展。但对于有手术指征的患者，手术仍是最有效的治疗方法。

但是大家要注意一点。肝癌是全身性疾病的局部表现。我们必须有一个整体的治疗意识。我们不应该仅仅为了切除肿瘤而切除肿瘤。手术治疗的根本目的是提高患者的治愈率和生存率，提高生活质量。手术会降低身体的免疫力。在这个过程中，我们必须坚持微创手术的意识。从每一个角度，每一个手术，我们在治疗肿瘤的同时，都要考虑到对病人的伤害最小。

微创肝肿瘤手术至少包括三个方面：微切口，即腹腔镜技术；微创肝切除术，即精准肝切除术；精确的血流阻塞。我们从这三个方面具体介绍了本课题组的一些经验和技术。

腹腔镜

目前，腹腔镜技术以其切口小、视野大、恢复快、并发症发生率低等优点发展迅速。广泛应用于妇科肿瘤科、肠胃科、胸科等领域。在肝胆外科领域，也是方兴未艾。在一些大型三级医院，几乎已成为肝肿瘤切除的常规手术方法。从近年来学术交流会和继续教育的内容来看，腹腔镜技术仍然是外科领域关注的焦点，也是未来发展的趋势。

但今年《新英格兰医学杂志》连续发表两篇文章指出，与传统开放手术相比，腹腔镜宫颈癌根治术显着增加了术后死亡率和复发的风险。这个结论并不令人震惊。当然，具体原因还没有找到。笔者分析可能是CO2气腹时肿瘤细胞的扩散。

虽然国外的研究和国内的结果可能不一致，但毕竟普遍认为腹腔镜手术的远期疗​​效并不弱于剖腹手术，宫颈癌手术的结果不能推广到所有手术领域腹腔镜手术，但这个结论是否应该引起我们的重视，对火热的腹腔镜技术发展的适应症进行更全面的思考和更深入的研究？相信国内会逐步开展更全面、更详细、更长期的研究，作者也期待相应结论的发表。

精准肝切除技术

近年来，肝胆外科技术与腹腔镜技术并行发展，即精准肝切除技术。

以中央型肝癌为例，手术方式通常分为半肝（或扩大肝切除）切除和中叶（包括规则或不规则）切除。争取一个相对激进的机会，这可能与肝硬化在国外患者中并不常见。

结合中国患者肝硬化明显的现状，如果采用扩大右肝或左肝切除，不仅创伤大，而且容易出现肝功能衰竭等严重并发症。中肺叶切除术的操作难度较大，对技术要求较高。需要对肝内管道的走线非常熟悉，操作技能熟练。术中应注意保留剩余功能肝的血供、静脉血回流及胆汁引流。等等。

我们课题组提出了个体化的中叶切除术。经过十多年的临床应用研究，取得了满意的治疗效果。个体化中叶切除，即根据肿瘤部位、大小、与重要通道的关系、肝硬化程度、肝功能状态、肝功能状态等因素选择肝中叶切除范围。身体其他重要器官，即：①肝中叶切除，②肝IV段切除，③肝V、VIII段切除或双肝段联合切除，④中央区不规则切除。

在保证肿瘤切除完整的前提下，尽可能保留正常肝组织，可有效保护机体免疫功能，减少术后肝功能衰竭。

血液闭塞技术

肝脏手术的另一个关键点是血流阻断技术的合理应用。该方法操作简便，可有效控制术中失血量。在国内外肝外科临床实践中得到广泛应用。但对于手术时间较长的肝硬化患者，该方法更容易造成肝脏整体缺血缺氧损伤。

目前，各种区域性血流阻断技术不断被提出。共同点是术中带瘤肝叶或肝段相应血管的血流受阻，非带瘤肝组织的正常供血得以保留。

在临床实践中，作者提出了一种选择性及时的肝区血流阻断技术（和-，）。 、左内叶、左叶和尾叶四个区域，根据肿瘤所累及的肝段面积，确定不同区域和不同危急时间对进出肝脏的血流阻塞情况，从而尽量避免肝脏缺血。氧气的范围可以最大限度地减少肝脏切口的血流阻塞时间，同时保持门静脉血流畅通，避免消化器官的充血，从而有效减少术中出血，减轻肝损伤，促进术后恢复.

04

加强整体观和精准协调是肝癌治疗的发展方向

多学科合作是改善结果的唯一途径。目前，多学科专家组（team，MDT）诊疗模式已在国内多个中心开展。这一理念已深入人心，是肿瘤治疗的大势所趋。通过该模式，整合各学科的治疗优势，合理安排各种治疗方法，为癌症的规范化、个体化诊疗提供指导。

肝癌的治疗也是如此。作者所在的肝胆外科课题组隶属于院内外其他专业科室，包括介入科、放疗科、肿瘤内科、影像科、病理科、超声科、营养科、心理科、肝病科、中医科等，每周定期组织多学科联合诊疗会议，对疑难病例进行多学科会诊，制定诊疗方案并及时实施，造福患者下面简要介绍几种重要的肝癌治疗方法。

局部消融与肝血管介入治疗

在肝癌的治疗中，局部消融和肝血管介入的作用不用多说：对于小于3cm的肝癌，有报道局部消融的治疗效果与手术相同，而介入的应用更为广泛，尤其是初诊肝癌患者中只有约20%-30%可以直接手术，其余大部分患者可能不得不接受肝血管介入治疗。

治疗过程中要特别注意对患者的精神鼓励和心理帮助，营养支持治疗的管理，中西医肝病协同治疗的积极作用，如扶正、调理、护肝和抗病毒治疗。必须加强整体意识，避免过度治疗。

放射治疗

这里值得一提的是，近年来，随着技术的不断发展和观念的不断更新，作为肿瘤三大治疗手段之一的放疗，在肝癌的治疗中取得了良好的效果。

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对于合并门静脉瘤栓、肝静脉瘤栓或下腔静脉瘤栓的肝癌患者，无论从报告的研究结果还是本课题组观察到的临床效果，术前放疗都可以改善部分患者，原发肿瘤缩小，对瘤栓的效果更好，从而为大多数患者赢得了疗效更好的手术机会。

由于中央型肝癌手术切除不能达到1cm的安全切缘，结合术中瘤床放疗，在直视下放置限光管，不仅增加了靶区的剂量，而且也最大限度地保护周围正常组织。高剂量照射，生物效应好。本组前瞻性研究表明，中央型肝细胞癌手术切除联合术中瘤床放疗具有良好的安全性和可行性。

同样针对手术切除面临的切缘狭窄甚至裸切缘，本课题组首次报道了肝细胞癌切缘狭窄后辅助放疗的前瞻性随机对照研究结果：与单纯切缘相比窄边手术联合术后放疗组的总生存率（OS）和无病生存率（DFS）均显着优于手术组。本研究表明术后辅助放疗可以弥补窄切缘手术的不足，且无明显不良反应，为进一步深入研究奠定基础。

05

药物治疗或开启肝癌治疗新纪元

传统化疗

以往认为传统药物治疗晚期肝癌疗效不理想，但2013年EACH研究的数据显示，含奥沙利铂方案的总体缓解率、疾病控制率、无进展生存期和总生存期。它们优于传统的化疗药物阿霉素，具有更好的耐受性和安全性。因此，奥沙利铂在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。

分子靶向治疗

分子靶向治疗，尤其是抗血管生成，是肝癌药物治疗的基本策略。美国FDA于2007年12月批准索拉非尼作为一线药物用于治疗晚期肝癌，并于2017年5月批准瑞戈非尼作为二线药物用于治疗过去索拉非尼失败的肝细胞癌。

需要注意的是，2018年3月，日本批准乐伐替尼作为治疗肝癌的一线药物。治疗，因为研究表明乐伐替尼不劣于索拉非尼。

该研究（III期临床研究）证实卡博替尼可有效延长晚期肝癌的OS，表明其可作为另一种抗肝癌的二线药物。

在2018年ASCO会议上，-2试验结果显示，与安慰剂相比，索拉非尼AFP治疗失败的肝癌患者>/ml总生存期和无进展生存期更好。带来了好处。

免疫疗法

近年来，免疫疗法研究一直很火热。 2017年ASCO报道的一项PD-1抑制剂研究初步显示，未使用和失败索拉非尼的肝癌患者OS分别为28.6个月和15个月。月亮。美国FDA已于2017年9月批准其为肝癌二线药物。

目前正在进行多项针对抗 PD-1、PD-L1、CTLA-4 抗体以及与分子靶向药物联合使用的免疫药物的研究。本课题组目前正在进行一项细胞免疫研究，即多中心、多中心、多中心、安全有效的多中心、多中心、安全有效的扩增活化淋巴细胞（EAL）预防根治术后复发的疗效和安全性研究高复发风险的原发性肝细胞癌切除术。随机、开放标签的 II 期临床研究，目前正在招募患者。

个人资料

吴建雄教授

吴建雄，医学博士，主任医师，博士生导师。国家肿瘤中心/中国医学科学院/北京协和肿瘤医院学术委员会委员，肝胆外科主任。美国加州大学洛杉矶分校医学中心客座教授，第461、611届象山科学大会执行主席，国际肝胆胰外科学会会员，海峡两岸医疗卫生交流协会常务理事，癌症防控专家主席委员会、全国肝癌专业组主任委员、中华医学会肿瘤学分会肝癌组成员、肠外和肠内营养分会常务委员、北京市肠外和肠内营养专业委员会副主任分会，中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会常务委员，中国医师协会结直肠癌肝转移专业委员会副主任委员，外科医生分会肝外科专业委员会第一委员会委员, 成员 o f 肿瘤防治标准化培训工作委员会肝肿瘤专家组，北京市肿瘤学会理事，中国医学科学技术奖励委员会评委委员，北京市医疗事故技术鉴定专家委员会委员。

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