晚期结肠癌昔单抗联合化疗的靶向治疗方案及治疗方法

在晚期结肠癌 (mCRC) 中，从标准化疗时代到靶向治疗时代再到免疫治疗时代，整体治疗策略的应用显着延长了 mCRC 患者的生存期。

1。影响因素

患者特征：包括合并症、既往治疗、年龄和体能状况

分子特征：RAS、BRAF、MSI 或 HER-2

患者愿望：对生活质量的渴望、对毒性范围的耐受性等

最重要的因素是分子特征，即靶向治疗的靶点。目前可实现的目标：

2。治疗方案

1、KRAS野生型结肠癌靶向治疗

贝伐单抗和西妥昔单抗在 KRAS 野生型患者的一线治疗中具有相似的总体生存获益。从mCRC整体治疗策略来看，靶向药物的最佳治疗顺序尚无定论。

有学者认为可以结合患者的实际情况来考虑。如果有治愈的希望，则需要转换疗法。一般首选西妥昔单抗联合化疗，因为西妥昔单抗近期客观缓解率高于贝伐单抗；

对于不需转化治疗的晚期不治之症患者，可一线使用贝伐单抗联合化疗，其次为西妥昔单抗或帕尼单抗。

研究发现，RAS基因野生型患者接受西妥昔单抗治疗后总生存期可提高8.2个月，确立了一线西妥昔单抗的地位。

FIRE-3研究发现，一线“西妥昔单抗联合化疗”的总生存期（OS）比“贝伐单抗联合化疗”长3.7个月，但无进展生存期西妥昔单抗与贝伐单抗的分期（PFS）和客观缓解率（ORR）均无显着差异，证实西妥昔单抗与贝伐单抗的一线疗效相当。

24个月的总生存曲线存在差距，可能是后续治疗的差异造成的，后续靶向和化疗药物的相容性也可能是OS差异的原因之一。

2、KRAS野生型靶向治疗联合化疗

靶向联合化疗是KRAS野生型结肠癌的标准一线治疗方案，我应该选择什么样的化疗方案？

在选择某种靶向药物时，建议选择相应OS较长的化疗方案，即西妥昔单抗更适合联合用药，贝伐单抗更适合联合用药。

对 1137 名未经治疗的晚期或转移性 KRAS 野生型结直肠癌患者的 III 期研究，

随机分组，一组给予“/+贝伐单抗”治疗，另一组给予“/+西妥昔单抗”治疗，结果发现OS和PFS无差异，再次证实了西妥昔单抗的疗效单克隆抗体与贝伐单抗相当。

但亚组分析发现，在接受方案化疗的患者中，西妥昔单抗组的OS优于贝伐单抗组3.2个月； 组的 OS 比西妥昔单抗组好 4.5 个月。

3、KRAS突变结肠癌的治疗

在研究的亚组分析中，KRAS野生型（外显子2）患者中有16%的患者有RAS突变，西妥昔单抗组和贝伐单抗组的ORR分别为38.2%和 58.1%，PFS 是 6.1 个月和 12.2 个月，OS 是 16.4 个月和 20.6 个月。

从研究的亚组分析可以得出结论，“贝伐单抗联合双药化疗可以为KRAS突变患者带来PFS和OS获益”。

可见，对于RAS突变的患者，使用西妥昔单抗可能会对整体疗效产生负面影响。

因此，转移性结肠癌患者应检测包括KRAS和NRAS在内的RAS突变状态，至少需要确定KRAS外显子2的状态。

如果可能，应确定除外显子 2 以外的 KRAS 外显子和 NRAS 突变状态。有 KRAS 突变或 NRAS 突变的患者不应接受西妥昔单抗或帕尼单抗。

4、BRAF突变结肠癌的治疗

7-10% 的结肠癌患者携带 BRAF 突变，这需要引起注意。 BRAF突变是BRAF激活突变，是BRAF最常见的变异。

抗EGFR单克隆抗体治疗BRAF突变的结直肠癌无效。

+贝伐单抗可能是BRAF突变患者的最佳治疗方案，研究发现+贝伐单抗在研究中实现了10.7个月的中位总生存期（mOS），而+贝伐单抗实现了19.的mOS @>0 个月（有 8.3 个月的优势）。

BRAF靶向药物威罗非尼在结肠癌中无法取得良好疗效。原因尚不清楚。另一项SWOG研究认为可以选择“化疗+抗EGFR单克隆抗体+BRAF抑制剂”。

虽然有一定的优势（双靶向治疗比单靶向治疗有2.3个月的无进展生存优势），但同时使用2种靶向药物要花很多钱，而且不推荐常规使用，需结合患者意愿和经济情况综合考虑。

5、靶向治疗的维持方案

研究发现，化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗进入稳定期后，可给予卡培他滨联合贝伐珠单抗作为维持治疗，待维持治疗进展后再给予化疗。

本研究mCRC患者化疗联合贝伐单抗诱导治疗后进入稳定期后，一组接受卡培他滨联合贝伐单抗维持治疗，另一组定期观察随访；

p>

两组第一阶段PFS分别为8.5个月和4.1个月，在维持治疗进展和再次化疗后，总体PFS为11.7 个月和 8.5 个月。

结束“6个周期的-Bev诱导治疗，然后是卡培他滨+贝伐单抗维持治疗直至疾病进展或无法耐受的毒性”。

6、跨线治疗问题

TML研究认为，贝伐单抗一线使用后，跨线使用贝伐单抗比单纯化疗有更多的生存获益，mOS分别为11.2个月和9.@>8个月，

另一项名为 的研究取得了类似的结果，mPFS 分别为 6.77 个月和 4.97 个月。

那么贝伐单抗一线治疗后，二线治疗是否需要更换靶向药物？

有学者认为可以继续使用贝伐单抗（即跨线应用）直到再次进展而不改变，然后再选择其他靶向药物，因为抗EGFR治疗越晚，降低的风险越大疾病复发。

7、瑞戈非尼和呋喹替尼

在 1052 名接受标准治疗（靶向 + 化疗）的 mCRC 患者中，与安慰剂相比，瑞戈非尼改善了 1.4 个月的 OS 并减少了 23% 的 mCRC。死亡风险。

在三线治疗中，与安慰剂相比，呋喹替尼将 OS 提高了 2.7 个月，转移风险降低了 70%。

3、功效预测

目前，预测晚期结肠癌的疗效有两个方面，一是肿瘤位置，二是微卫星不稳定性状态（MSI）。

左侧结肠癌的预后好于右侧。左侧肿瘤化疗+抗EGFR药物效果更好；化疗±贝伐单抗治疗右侧肿瘤效果更好。

在对 1971 年至 2013 年 12 项研究的荟萃分析中，接受西妥昔单抗治疗的患者的 OS 显着优于右侧结肠癌患者，但贝伐单抗治疗的差异不显着。

MSI 占结直肠癌的 13-14%，更常见于近端结肠、低分化粘液腺癌或多淋巴细胞浸润患者。

微卫星不稳定性高（MSI-H）是一个很好的预后因素，MSI-H结直肠癌的BRAF突变率约为50%；

预后排序：MSI-H和BRAF野生型>MSI-H和BRAF突变型>MSS和BRAF野生型>MSS和BRAF突变型。

免疫检查点抑制剂是 MSI-H 的有效治疗方式。目前可用于 MSI-H mCRC 患者的免疫检查点抑制剂包括 、 和 。

本文编译自丁香园肿瘤继续教育云学院，北大肿瘤医院专家任讲师，全方位指导您肿瘤诊疗策略！

本文作者：北京大学肿瘤医院消化肿瘤科主任医师李杰；兼任中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会委员、中国临床肿瘤学会胃肠神经内分泌肿瘤专家委员会委员