贝伐单抗联合化疗治疗晚期多程治疗失败后的非小细胞肺癌临床观察

《中国癌症杂志》CH I N A 0N CO LOG 22 年第 1 期。22 号 o. , 贝伐单抗联合化疗治疗多个疗程失败后晚期非小细胞肺癌的临床观察 [摘要] 背景与目的：晚期非小细胞肺癌（non- cell ll, ）患者）多个疗程失败后，目前尚无标准的化疗方案。本研究旨在观察贝伐单抗联合化疗治疗多个疗程失败后晚期N SCLC的疗效和安全性。方法：2010年1月至2011年2月，对35例经病理证实符合纳入标准的晚期患者进行贝伐单抗联合化疗。化疗2个周期后，按实体瘤疗效评价标准（通用药物毒性标准3.0版）评价不良反应。结果：35例患者中，30例完成2个周期以上化疗，32例可评价疗效。总体 PR 7 例，SD 18 例，PO 7 例，RR 21.9%（7/32)，DCR 78.1%（25​​/32)；中位 PFS 为 3 个月，中位0s为8个月。与贝伐单抗相关的最常见不良反应为高血压、蛋白尿和出血，且以Ⅰ、Ⅱ级居多，Ⅲ、Ⅳ级少见。结论：贝伐单抗1.0)评价据美国国家癌症研究所称，联合化疗对晚期多疗程治疗失败后的N SCLC具有一定的抗肿瘤活性和较高的疾病控制率，具有较高的安全性和临床获益率。临床应用前景广阔的治疗方法。

【关键词】贝伐单抗；非小细胞肺癌；联合化疗 DO I：i 0.3969/j。我ssn。 1007-3969.2012.01.010 CLC 编号：R734.2 文档代码：A 物品编号：1007-3639( 2012) 01-0047-05Cl ini cal on of com bi ned zum abw i ousl —sm all lcel ll U AN G , ZH AN G J i ng, KE Ming-yao.N IXi n. CU [ Tong- 5j Jan. W U Biao ( tal .Fuj i anM edi calU ni t - mai@si na.corn[ ]: SM i n. WAN GM edi calO ncol ogy, Fuj i anci tal. Fuj i an na): H U AN G regi meni i non- l ll ure of m ul ti ple— ent. This s i gati onw as to eff ci zum ab w i ousl non- ents (N SCLC) ．M: of 35 N SCLC ved zum ab ．The effi as eval uati on es and ci tyw as CI CTC 3.0周期e.ts： of ents， PR，ere SD，，w as 21.9%. and di w as 78 .1%。PFS为3.0m，O S为8.0m。最常见的 zum ab w on，nuri a ，大多数 II 和 IV 都很少见。使用：它是 ve 和组合 zum ab w i ousl 非小细胞。[关键词] zum ab；N on.sm all l cell ll ung；Chem 晚期非小细胞肺癌（无n- N SCLC) 一线、二线、三线治疗后，疾病进展细胞 ll — 通讯作者：黄诚 E-mail：@sina.目前尚无针对体炎患者的标准治疗方案，通常只能给予最好的支持治疗或临床试验。

医院与厦门第二医院、南京军区福州总医院、厦门大学附属中山医院、福建省立医院合作，自2010万数据48黄诚等。晚期多疗程治疗失败后的小细胞肺癌 2011 年 1 月至 2011 年 2 月，贝伐单抗 (zum ab) 对 35 例晚期多疗程治疗失败的 N SCLC 患者联合不同化疗药物进行实验性治疗，探讨治疗的有效性和安全性。 1 资料与方法 1.1 纳入标准 患者年龄18～75岁； ECO G 表现状态（PS） 0 到 2 分；晚期多疗程化疗和（或）病理学和（或）细胞学诊断的靶点适用于 2 种以上方案（包括 2 种方案）失败的 N SCLC 患者，鳞状细胞癌除外；至少有1个双径可测量病灶，胸部X线片，正常CT或MRI扫描病灶i>20mm，螺旋CT或PET-CT扫描病灶≥10mm；预期生存期≥3个月；符合化疗指征和基本要求，外周血基本正常，心肝肾功能无明显异常，心电图基本正常，无严重高血压。血压（<150/100 mm H g）和出血性疾病，身体没有未愈合的伤口；以前没有贝伐单抗治疗；无化疗禁忌症；签署知情同意书。 1.2 临床资料 35例晚期N SCLC患者中，男14例，女21例；年龄32至74岁，中位年龄57岁；腺癌30例，未分类癌5例，合并脑转移8例，肺转移22例，骨转移12例，胸腔积液10例，肝转移2例，肾上腺转移3例； ECO G评分为1分27例，2分8例； 35例为IV期； 1方案6例，2方案8例，3方案10例，>14方案11例，最大化疗周期18个周期。

IV期诊断至开始治疗≤6个月12例，6个月至1年2例，1至2年10例，>2年11例。 25例（71.4%）接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗。 1.3 方法 1.3.1 研究设计前瞻性多中心研究。主要目标是客观疗效和肿瘤进展时间，次要目标是不良反应和总生存期 (l val , os )。 1.3.2 给药方法 以单药化疗为主（PS 0-1分联合化疗），选择二线化疗药物或未使用过的第三代化疗药物或有既往疗效的药物。各药用法用量如下：多西他赛75mg/m 2 ，静脉滴注，首日；吉西他滨 g/m 2，静脉输注，第 8 天；长春瑞滨 25 m dm 2，静脉推注，第 8 天；紫杉醇 150 mg/m 2，静脉输注，第 1 天；培美曲塞 500 mg/m 2，静脉输注，第 1 天；铂 75 mg/m 2，静脉输注，第 1 天，或 25 mg/m 2，静脉输注，第 1 至第 3 天给药； Card Sn(AU C5—6)，静脉输注，第 1 天；Luo$f130 mg/m2，静脉输注，第 1 天。所有方案每 3 周重复一次。贝伐单抗 7.5 mg/m2+0.9% NaCl 溶液 250 mL，静脉滴注注，化疗第一天，每3周重复一次。

贝伐单抗的第一次输注持续了 90 分钟。如果耐受性好，第二剂可以60分钟，如果耐受性好，后续输液可以控制在30分钟。 1.4疗效评价 近期疗效按照实体瘤短期客观疗效评价标准（1.o）进行评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（sD）和进步（PD）。客观缓解率（RR）=（CR+PR）/病例总数×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总病例数×100%。无进展生存期 [Ih] (PFS) 定义为从患者随机分组到任何有记录的疾病进展日期或任何原因导致的死亡日期的时间。从疗效判定为CR、PR或SD之日起，每2个月定期随访，观察有效或SD患者的PFS。 OS是指从患者第一次服药到任何原因死亡的时间。 1.5 不良反应按美国国家癌症研究所制定的通用药物毒性标准（N.0版）进行评价。 1.6 统计处理采用SPSS 13.0统计软件建立数据库进行统计分析。生存时间、生存率1)an—法计算并绘制生存曲线，P

化疗方案的选择多为以前未使用过的第三代化疗药物或以前使用过的有效药物。共完成112个治疗周期，平均3.2个周期。其中完成1个周期6例，完成2个周期8例，完成3个周期3个，完成4个周期12个，完成5个周期3个，完成6个周期以上3个。 2例因经济原因接受1周期化疗，1例化疗1周期后因下肢静脉血栓未治疗，32例纳入疗效分析。可以评估所有患者的不良反应。 2.2疗效评价32例，CR为（o%），PR为7例（21.9%），SD为18例（56.2%），PD为7例（21.9%），RR为21 .9 %（7/32)，DCR为78.1%（25​​/32)，具体结果见表1。所有患者的随访截止日期为2011年10月1日） ，中位随访时间为8个月，失访1例，死亡13例。本组中位PFS为3个月，95% CI为2.015~3.985个月（图2）。本组中位Os为8个月，95%的患者为7.106～8.894个月（图2)。2.3不良反应不良反应多为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级）。与化疗有关，在与贝伐单抗相关的不良反应中，Ⅰ、Ⅱ级高血压发生率为17.1%（6/35)，Ⅰ、Ⅱ级蛋白尿发生率为20%）。（7 /3 5).

出血发生率为22.9%（8/35)，I、II级出血发生率为20%（7/35)多为鼻衄及少量咯血，等级为III).出血为咯血，Ⅲ级贫血1例(2.9%)。1例(2.9%)深静脉血栓形成，给予抗凝治疗(表2)。表1贝伐单抗联合化疗治疗N 个 SCLC 亚组多个疗程失败后疗效差异 Tab.- zum abpl n N fail ul ti ple- ent 图 1 Kapl an-M ei erl 无进展生存曲线 Kapl an-M ei g. 1 ents图 2 总生存期（Kapl an- 曲线） 图 An-Mei of ents Data 50 , et al. 贝伐单抗联合化疗在晚期多疗程治疗中非小细胞肺癌失败后的临床观察表 2 贝伐单抗联合化疗治疗晚期 N SCLC 多疗程治疗失败的不良反应表 2 zum abpl us chem ot n N SCLC 失败 s wide--face-1r-ke3 的 sCl assi fi of m ul ti pl e - ent() sCl assi fi of s wide--face-1r-ke3 讨论N SCLC以第三代新药加铂为基础，缓解率35%，中度生存期9-11个月，1年生存率30%-35%¨o。

二线化疗单药多西他赛，培美曲塞，MST约5～8个月，有效率10%¨。 1、EGFR-TKI用于晚期的二线或三线治疗，部分患者可存活较长时间。目前对于这些治疗后疾病进展的患者没有标准的治疗方案。贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体，可特异性结合 VEGF 并阻断 VEGF 受体的激活。贝伐单抗抑制 VEGF 的结果包括使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需的氧气和其他营养物质；抑制肿瘤血管生成和血管再生，从而持续抑制肿瘤细胞生长和转移；可使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织间的渗透压，提高化疗药物向肿瘤组织的输送，提高化疗效果。 61. ECO G 4599 研究证实，贝伐单抗 15 mg/kg 联合紫杉醇和卡铂一线治疗非鳞状晚期 与单纯化疗联合紫杉醇和卡铂相比，不仅客观缓解率显着提高（27%与 10% 相比，P<0.000 1) 和无进展生存期（6.4 和 4.5 个月，P<0.000 1) 也显着延长了患者的生存时间，中位生存时间分别为亚组分析结果显示腺癌患者的生存时间为14.2个月。

因此，FDA 已批准贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂用于一线治疗无脑转移且无出血史的晚期非鳞状 。随后的研究也证实贝伐单抗15和7.5 mg/kg联合化疗（吉西他滨+顺铂）较单独化疗（吉西他滨+顺铂）改善RR和PFS，但联合贝伐单抗15或7.5 mg/kg在疗效和差异没有统计学意义' 8. .索辛斯基等人。 ∽o研究了贝伐单抗治疗非鳞状N SCLC脑转移患者的安全性，其中115例患者，76例患者为一线治疗（贝伐单抗为15 mg/kg+铂类为基础的双药化疗或厄洛替尼），39例患者为二线治疗（贝伐单抗15mg/kg+单药化疗或厄洛替尼），106例患者可进行安全性评价，贝伐单抗中位给药周期为5个周期，未报告≥2次CNS出血。严重不良反应2例，均为肺出血。作者得出结论，贝伐单抗联合化疗或厄洛替尼对非鳞状脑转移患者是安全的，中枢神经系统出血发生率较低。海圣等人。报道了贝伐单抗联合培美曲塞+奥沙利铂治疗晚期的II期研究，PR占27%，SD占44%，PD占29%，中位PFS为5.8个月（95%CI：4.1） -7.8)，中位 OS 为 12.5 个月（95%CI：7.3-17)）。

可以耐受不良反应。 等也报道了贝伐单抗联合培美曲塞作为晚期 二线治疗的另一项 II 期研究，中位 PFS 为 4.0 个月，中位 OS 为 8.6 个月。因此，贝伐单抗联合化疗是一种很有前景的治疗方法本研究35例肺癌患者均为多疗程治疗，其中脑转移病例占22.9%（8/35)),三线治疗后的病例占60%(对晚期多疗程治疗失败后的N SCLC具有一定的抗肿瘤活性和高疾病控制率，安全性好，临床受益率高，是一种很有前景的临床应用治疗方法。[参考][1 ]BU N N P AJ R, TH ATCH ER N. i ent (on: more thi der. [J]. HIb/IV) non-sm all ll: Ogi st, 2008, 13 (1): 37-46. 万方数据《中国癌症杂志》, Vol. 22, No. 1, 2012 [2 ][3][4][5][6]SH EPH , DAN CEr J, RAM LAU R, et a1. i th non-sm all l cell ousl y i thpl ati num-chem 的试验 [J] . J Clin , 2000,): 2095—2103. HAN N AN, SH EPH ERD FA, FO FV, eta1。 i al i i th non- sm all l cell ll ung pr...