曲美非尼加达拉非尼治疗黑色素瘤效果,raf抑制剂 达拉非尼

  达拉菲尼是一种突变BRAF激酶抑制剂,对BRAF-V600E、BRAF-V600K和BRAF-V600D的IC50数据分别是0.65nM、0.5nM和1.84nM(IC50数据越小,有效率越高)。达拉菲尼同样抑制野生型BRAF和CRAF激酶,IC50值分别是3.2nM和5.0nM。此外,还可抑制SIK1、NEK11和LIMK1,但是IC50值高、效果差一些。曲美替尼是MEK1(有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶)和MEK2的唯一抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)途径的上游调节剂,抑制MEK1和MEK2可以抑制MAPK途径的下游信号传导。抑制下游信号传导可以减少ERK驱动的基因表达和细胞增殖,侵袭和存活其促进细胞增殖。达拉菲尼和曲美替尼联合可以阻断BRAF-V600E和BRAF-V600K突变阳性的信号传导通路,从而抑制癌细胞的生长和分裂。

  1、TAFINLAR达拉菲尼独立试验

  BREAK-3是一项全球性、多中心、开放标签的随机试验,招募250名未接受治疗的BRAF-V600E突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者,按照3:1的比例随机分配成达拉菲尼组(187人,150mg口服,一天两次) VS 达卡巴嗪组(63人,静脉注射1000mg/㎡,每三周一次),试验目的是为了评估达拉菲尼的安全性和有效性,试验结果如下:

  结果显示,达拉菲尼组比达卡巴嗪组在PFS上有显著的统计学优势,中位无进展期mPFS为5.1个月 VS 2.7个月,客观有效率ORR为52% VS 17%。

  2、达拉菲尼与曲美替尼联用试验

  达拉菲尼与曲美替尼联合用于一线治疗BRAF-V600E或BRAF-V600K不可切除或转移性黑色素瘤患者的试验有两个,两个都是全球性、随机的主动控制试验,其中COMBI-d试验是双盲的,COMBI-v是开放标签的。

  COMBI-d试验招募了423位BRAF-V600E(360人)或BRAF-V600K(63人)突变阳性、无法切除(IIIC期)或转移性(IV期)的黑色素瘤患者,随机按照1:1的比例分配成达拉菲尼+曲美替尼组(211人,达拉菲尼150mg口服、一天两次,曲美替尼2mg、一日一次) VS 达拉菲尼+安慰剂组(212人,达拉菲尼150mg口服、一天两次),试验首要目的是无进展期PFS,次要目的是总生存期OS和客观缓解率ORR。

  COMBI-v试验招募了704位BRAF-V600E(627人)或BRAF-V600K(77人)突变阳性、无法切除(IIIC期)或转移性(IV期)的黑色素瘤患者,随机按照1:1的比例分配成达拉菲尼+曲美替尼组(352人,达拉菲尼150mg口服、一天两次,曲美替尼2mg、一日一次) VS 维罗非尼组(352人,维罗非尼960mg口服,一天两次),试验目的主要是总生存期OS,次要目的是PFS和ORR。

  COMBI-d和COMBI-v的试验结果如下:COMBI-d结果显示,相比于达拉菲尼单药,联用曲美替尼能延长总生存期OS达8个月,风险率降低29%,中位无进展期mPFS为10.2个月 VS 7.6个月,客观缓解率ORR为66% VS 51%。

  COMBI-v的结果显示,相比于维罗非尼,达拉菲尼和曲美替尼联用可以显著延长总生存期,中位总生存期mOS为26.1个月 VS 17.8个月、延长8.3个月,风险率降低34%,mPFS为12.1个月 VS 7.3个月、延长4.8个月,ORR为64% VS 51%。

  此外,诺华官网提示:达拉菲尼不适用于野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗, 曲美替尼不适用于先前接受BRAF抑制剂治疗的患者的治疗。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:达拉菲尼/达拉非尼(TAFINLAR)加曲美替尼为黑色素瘤患者带来生存获益

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