2020中国新药CMC高峰论坛：奥希替尼治疗应答的生物标志物

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奥希替尼（ ）是第三代EGFR-TKI，已被指南推荐接受EGFR-TKI进展或一线治疗后出现耐药突变的晚期非小细胞肺癌（ ） EGFR有先进的治疗方法-致敏突变。

以往研究表明，EGFR突变的丰度可以预测患者使用靶向药物的获益，即丰度越高，靶向治疗的效果越好。另一项研究显示，纯EGFR敏感突变患者的PFS明显长于EGFR合并TP53等其他突变的患者，提示EGFR是否为纯突变可以决定疾病的预后。然而，此类研究只是定性研究，无法定量研究它们与药物反应之间的关系。同时，仍有少数继发耐药患者在接受奥希替尼治疗后反应不佳。因此，迫切需要探索能够准确预测对奥希替尼治疗反应的生物标志物。

今天，小编将介绍一项中国学者对奥希替尼治疗反应的生物标志物研究。结果表明，源的相对突变纯度（RMP）高于相对突变丰度（RMA）。它更能预测奥希替尼的疗效，相对突变纯度是患者无进展生存期（PFS）的独立预测因子。

首先介绍一下相关定义：

循环肿瘤DNA是人体血液循环系统中的连续流动，带有肿瘤基因DNA片段的某些特征（包括突变、拷贝数异常、甲基化等）。液体活检是从血液中提取游离的肿瘤DNA片段，并对其进行测序，以反映肿瘤的变化趋势。

相对突变纯度 (RMP) 定义为 AF（等位基因频率）与 MSAF（最大体细胞等位基因频率）之比；相对突变丰度（RMA）定义为AF（等位基因频率）频率与EGFR AF的比值。

通过量化突变丰度（RMA）和纯度（RMP），检测更准确，更能反映肿瘤异质性

回顾性研究A例接受奥希替尼治疗的晚期突变患者，在奥希替尼治疗前进行二代测序，获得患者的RMP和RMA值，评价其对奥希替尼的预测价值治疗反应和患者预后。 主要结局指标为客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。

先看看贼法牧。

RMP之一：RMP与奥希替尼的ORR和PFS呈正相关

Q1~Q4代表不同的RMP水平，依次增加。我们看到 RMP 水平与 ORR 呈正相关，Q1-Q4 组的 ORR 分别为 21%、33%、67% 和 77%（图 1a）。同样，RMP 水平也与 PFS 呈正相关。 Q1~Q4组的PFS分别为7.0个月、7.3个月、15.4个月、18.0个月（图1b）。 Q4 组的疾病进展或死亡风险比 Q1 组低 71%。仅从这些数据中，我们就可以明显感觉到RMP与奥希替尼的疗效有很好的相关性。 RMP水平越高，奥希替尼的抗肿瘤作用越明显，PFS越长。

图1 RMP与接受奥希替尼治疗的ORR (a)和PFS (b)呈正相关

RMP bis : RMP 可以独立预测奥希替尼的疗效。

当生物标志物进入临床应用时，为了保证令人满意的敏感性和特异性，一个临界值（cut-off）。根据 ROC 曲线，当 RMP 阈值为 0.24 时，平衡最佳（图 2a）。使用这个截止值将 RMP 分为低水平（RMP-low）和高水平（RMP-high），我们看到 RMP-high 组的 ORR 为 65.6%（图 2b）和 1 7.6 个月的 PFS（图 2c），均显着高于 RMP-low 组。

图2 RMP对奥希替尼疗效预测

(a) ROC曲线分析； (b) RMP 对奥希替尼的 ORR 预测； (c) RMP对PFS的预测

那么RMP对奥希替尼疗效的预测作用是否受其他因素影响？由于单变量分析中只有 TP53 突变状态、RMA 和 RMP 可能影响 PFS，因此将这些因素包括在多变量模型中。我们看到 RMP 在用作连续变量时是 PFS 的独立预测因子；用作分类变量时，虽然P没有达到统计学显着性，但是非常接近，未检测到的差异可能与样本量等因素有关（表1）。这说明RMP可以很好的区分ORR和 PFS 人群，是奥希替尼疗效的潜在预测指标。

表1患者无进展生存期的多因素分析

RMP III：RMP 对奥希替尼的 PFS 预测与 TP53 突变状态无关

TP53是肺癌的常见病 TP53作为抑癌基因的联合突变可以影响许多通路的活性。因此，作者分析了 RMP 对 TP53 突变和 TP53 野生型患者奥希替尼 PFS 的预测作用。结果表明，无论TP53突变如何，RMP水平高的患者用奥希替尼治疗的PFS明显长于RMP水平低的患者（图3）。这进一步扩大了RMP的适用性——当奥希替尼用于治疗预测 PFS，无需考虑 TP53 突变状态。

图。 3 RMP对TP53野生型(a)和TP53突变型(b)患者奥希替尼PFS的预测

用同样的分析方法，再来看看RMA的表现。

RMA之一：RMA与奥希替尼的ORR和PFS无显着相关性

Q1~Q4代表不同的RMA水平，依次增加。我们看到 RMA 水平和 ORR 之间没有显着相关性。除了 Q1 组的 ORR 较低外，Q2、Q3、Q4 的 ORR 非常接近。对于 PFS，虽然总体趋势具有统计学意义，但 PFS 最长且风险最低的组是 Q3。上述结果均表明RMA与奥希替尼的ORR、PFS无显着相关性。

图4. RMA 与接受奥希替尼治疗的 ORR (a) 和 PFS (b) 无显着相关性

RMA 2：RMA 可以预测奥希替尼治疗的疗效

根据某个cut-off设置的高低RMA水平是否对ORR和PFS有预测作用？

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0.3 的 RMA 截止值具有灵敏度和特异性的最佳平衡（图 5a）。这个截止值将 RMA 分为低水平（RMA-low）和高水平（RMA）-high），我们看到 RMA-high 组的 ORR 为 63.6%（图 5b），中位 PFS 为 17.6 个月（图 5c），均显着高于 RMA-low 组。但是，在多变量分析中，独立 RMA 的直接预测效果并未体现（表 1）.

图5. RMA预测奥希替尼疗效（a）ROC曲线分析； (b) ORR 的 RMA 预测； (c) RMA对PFS的预测

RMP 可能是奥希替尼疗效更好的预测指标

是液体活检研究领域的一个重要方向。采集血液进行检测，基于血液样本讨论生物标志物预测靶向治疗的疗效是目前肺癌领域的热点。这些相对无创、动态监测的潜在标志物也将成为肿瘤精准医疗和个体化治疗时代的新星。本研究表明相对突变纯度可作为奥希替尼治疗患者疗效的独立预测因子，具有重要的临床应用价值。

参考文献

Q、Hong S、Y 等人。 EGFR非细胞肺。临床医学。 2020； 9:17.

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