免疫联合抗血管生成治疗非小细胞肺癌——从理论到实践

在9月20日上午举行的抗肿瘤血管靶向治疗专场上，华中科技大学附属协和医院董晓荣教授报告了“免疫联合抗血管生成治疗非血管性血管瘤的学术亮点”。小细胞肺癌——从理论到实践”。本报告的主要内容。肿瘤从萌芽到长大都需要血液来供应氧气和营养。基于此，1971年美国科学家提出阻断血管生成是抑制肿瘤生长的有效策略。在此背景下，抗血管生成药物应运而生。2004年，第一个抗血管生成药物（贝伐单抗）获得FDA批准，正式拉开了肿瘤抗血管生成治疗的帷幕。最近几年，基于PD-1抗体的治疗将肿瘤治疗带入了免疫治疗时代。2015年以来，多种免疫单克隆抗体在肺癌领域获得了适应症。但单独免疫治疗有效率低是不争的事实，因此PD-1/L1联合治疗是一个需要进一步探索的方向。华中科技大学同济医学院附属协和医院胸肿瘤科董晓荣

一

免疫联合抗血管治疗的理论基础

免疫联合抗血管治疗是改善肿瘤微环境，将其转变为有利于免疫细胞杀伤肿瘤的战场。临床前研究表明，IO 和抗血管生成药物协同将 TME 从肿瘤免疫抑制转变为肿瘤免疫增强。

图1. 肿瘤血管生成参与抗肿瘤免疫调节。此外，体外实验发现，在PD-L1抗体中加入树突状细胞上的B7.1和T细胞上的CD28来阻断PD-L1。，从勉强形成免疫突触到大大增强它们的相互作用。免疫抑制剂的加入能更好地释放树突细胞的呈递功能，激活T细胞，与抗血管生成抑制剂配合可因抑制VEGF而改善树突细胞的成熟和抗原呈递，具有综合作用。这些研究为免疫联合抗血管生成治疗奠定了基础。

图 2. PD-L1 抗体阻断，B7.1 (mDC) 和 CD28 () 增强

二

免疫联合抗血管治疗的临床实践

临床前研究发现，抗 PD-L1 疗法联合抗血管疗法可显着增加肺癌 LLC 小鼠的肿瘤抑制作用。免疫联合抗血管生成治疗通过Ⅲ期等RCT临床研究证明是一种新的一线治疗选择；而EGFR/ALK阳性患者和肿瘤负荷较高的患者也可以考虑该方案。

主要纳入未接受化疗的 IV 期或复发性转移性非鳞状细胞癌患者（EGFR/ALK 阳性患者必须在疾病进展后或对一种或多种批准的靶向药物不耐受），随机分为三组： A 组（ACP）：PD- L1 mAb + 卡铂 + 紫杉醇在 4 或 6 个周期的维持治疗后；B组（ABCP）：ACP联合贝伐单抗治疗4或6个周期后+贝伐单抗MAb维持；C 组 (BCP)：卡铂 + 紫杉醇 + 贝伐单抗 4 或 6 个周期，然后维持贝伐单抗，直到 v1.1 评估 PD 或不再具有临床益处。研究发现，在EGFR/ALK阴性患者中，ABCP和BCP的mOS分别为19.5 vs. 14.7个月（HR=0.8<@） .0）, 19.8 与 15.

图3.在研究中，免疫和抗血管联合提高OS的另一项Ib/II期临床试验联合治疗，接受≤2个全身治疗方案，ECOG PS 0/1、当中对于预期寿命≥12 周的患者，研究者评估的主要终点为 33%，中位 PFS 为 5.9 个月，中位 DOR 为 10.9 个月。

在一项 SHR-1210 联合阿帕替尼在既往治疗的非鳞状细胞癌患者中的 II 期研究中，可评估患者的 ORR、DCR 和中位 PFS 分别为 30.8%、82.@、>4% 5.9 个月。既往治疗失败的 Ia/b 期联合研究表明：中位 PFS 为 9.7 个月，OS 为 26.2 个月，ORR 和 DCR 分别为 30% 和 77%。2019年WCLC报道，信迪利单抗联合安罗替尼的多队列I期临床试验在晚期治疗患者中显示出良好的抗肿瘤活性，ORR为72.7%，DCR为100%，6 -月 PFS 率为 93.8%。2020年，ASCO报道了一项安罗替尼的真实世界研究，其中安罗替尼联合PD-1的PFS（，

随着肺癌免疫治疗时代的到来，如何应对ICI耐药将是未来探索的重点。多靶点小分子抑制剂联合PD-1治疗ICI耐药患者的研究值得期待，III期研究正在进行中。本研究的目的是探索含铂化疗和免疫治疗后患者的治疗选择。

三

现实世界中免疫和抗血管联合治疗的思考

关于免疫联合抗血管，还有很多未解决的问题，还需要深入的临床研究和真实世界的研究。以下问题值得进一步探讨：1、免疫+抗血管，PD-1和PD-L1是好是坏。它仍然没有定论。从021和一线免疫联合贝伐克+化疗的结果来看，PD-L1抗体的数量似乎略好一些，但还需要更多的研究。

图4.021及研究成果2、免疫+抗血管、mAb还是TKI？焦顺昌教授团队进行了PD-1联合抗血管治疗的真实世界研究（图5），这是一项69例患者的回顾性小样本研究。在抗血管治疗药物选择方面， 65.2% 只选择贝伐克，14.5% 只选择阿帕替尼，7.2% 只选择安罗替尼，5.8% 选择恩度，5. 8% 选择贝伐尼和安罗替尼，1.5% 选择安罗替尼和阿帕替尼，ORR 为 31.9%，中位 PFS 为 2.3@>37 个月，与之前的 RCT 相似。贝伐单抗似乎与 TKI 联合使用更有效（中位 PFS 9.0 VS 5.4 个月）。

图5.PD-1联合抗血管治疗的真实世界

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概括

临床前和临床研究均表明，IO 联合抗血管生成疗法是一种有前途的晚期患者治疗方法，我们期待更多的研究来验证它。此外，我们也期待ICI耐药后多靶点小分子抑制剂联合PD-1的研究成果。

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专家简介

董小荣

三级教授主任医师博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤教研室副主任

华中科技大学协和医院肿瘤中心胸肿瘤科主任

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会免疫专业委员会常务委员

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员

湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员