商澎教授综述：有关铁死亡的潜在机制及相关机制

尚鹏教授课题组近日在国际知名期刊《》上发表了一篇题为《一反》的综述文章。本文重点概述了有关铁死亡潜在机制的最新知识，总结了十种可诱导铁死亡的药物及其相关机制，为这些药物在相关癌症治疗中的临床应用奠定基础。

铁死亡机制

铁死亡是一种不同于细胞凋亡、坏死和自噬的新型细胞死亡方式，2012年通过致死性脂质和活性氧（ROS）的大量铁依赖性积累发现[2]。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和xc-被认为是与铁死亡相关的主要信号通路[4]。xc-属于具有交换L-半胱氨酸能力的异二聚体氨基酸转运蛋白家族。氨基酸和L-谷氨酸。可作为铁死亡诱导剂，抑制xc-和耗尽谷胱甘肽（GSH）的功能，最终使GPX4失活。GPX4的失活导致脂质过氧化亚铁化合物的积累，进而导致ROS的增加。循环铁离子 (Fe3+) 通过转铁蛋白受体 (TFR) 被引入细胞，随后在内体中转化为 Fe2+ [5]。脂质 ROS 的积累，进而导致铁死亡（图1).

图1.Iron 的机制图

与铁死亡有关的抗癌药物

图2.抑制xc--/GPX4轴诱导铁死亡

01 柳氮磺胺吡啶

是一种偶氮桥接的抗炎药，通常用于治疗慢性炎症，如炎症性肠病和类风湿性关节炎。2001 年的一项研究表明，柳氮磺胺吡啶是一种有效的 xc- 抑制剂。随后，发现柳氮磺吡啶抑制胱氨酸摄取，导致 GSH 减弱，并最终导致某些类型的癌细胞在体外和体内死亡。因此，柳氮磺吡啶通过抑制 xc- 的功能来诱导铁死亡（图 2）.

02 兰匹利松

是 FDA 批准的一种托哌立酮改良剂，最初是作为肌肉松弛剂开发的，经过临床测试，发现在靶向 Ras 突变癌症方面是安全有效的。兰哌罗松破坏癌细胞的机制类似于 K-ras 突变细胞中的铁和 ROS 依赖性机制，后者导致氧化应激并最终导致细胞死亡。据报道， 通过类似的机制诱导铁死亡。兰匹罗松引起癌细胞铁死亡的研究较少，具体机制有待进一步研究。

03 对乙酰氨基酚

对乙酰氨基酚 (APAP) 广泛用于治疗人类的疼痛和发烧。除了坏死和细胞凋亡外，铁死亡还与对乙酰氨基酚诱导的原代肝细胞死亡有关。对乙酰氨基酚的高反应性代谢物是 N-乙酰基-对苯醌亚胺 ()。APAP 与 GSH 反应迅速，导致 GSH 大量消耗，从而导致铁死亡（图 2）.

04 顺铂

顺铂是一种非常有效且广泛使用的抗癌药物，用于治疗实体瘤。最近的研究表明，顺铂在非小细胞肺癌 () 细胞系 A549 和细胞中既是细胞凋亡的诱导剂，也是铁死亡的诱导剂。在细胞质中，大部分顺铂与 GSH 结合形成 Pt-GS 复合物（图 2））。同样，GSH 的消耗和 GPX 的失活是顺铂诱导铁死亡的基本机制。

图 3. 抑制 NRF2 通路诱导铁死亡

05 索拉菲尼

索拉非尼是 FDA 批准的药物，用于治疗晚期肾细胞癌 (RCC)、晚期肝细胞癌 (HCC) 和其他实体瘤患者。索拉非尼可通过两个主要途径影响铁死亡（图 3））。索拉非尼抑制 xc-，导致内质网应激、GSH 耗竭和脂质 ROS 的铁依赖性积累。此外，索拉非尼激活 p62--NRF2 通路，导致 NRF2 增加，进而导致 GSH 增加，这是一个减弱铁死亡的过程（图 3）。因此，索拉非尼可能与抑制铁死亡）。NRF2通路中的药物组合治疗相关癌症需要进一步研究。

06 胡芦巴（葫芦巴属）

葫芦巴碱是中草药-L.（葫芦巴）的主要药理成分。胡芦巴在治疗糖尿病、糖尿病并发症和中枢神经系统疾病方面发挥着重要作用。据报道葫芦巴碱对 NRF2 有抑制作用（图 3）。葫芦巴碱抑制 NRF2 可显着增强葫芦巴碱和索拉非尼在 HCC 细胞和肿瘤异种移植模型中的抗癌活性。

图4.激活铁通路诱导铁死亡

07青蒿琥酯

青蒿琥酯（ART）是青蒿素的水溶性衍生物，是治疗疟疾的一线药物。最近的研究表明，ART 在具有突变活性的 KRAS 胰腺导管腺癌细胞系中选择性地诱导铁死亡。ART激活溶酶体功能，促进铁蛋白降解，溶酶体铁与ROS发生反应，通过反应形成自由基，导致溶酶体破裂和细胞死亡。青蒿琥酯通过铁积累诱导铁死亡，导致脂质过氧化物增加和抗氧化能力降低。

08 西拉美辛和拉帕替尼

西拉美辛最初用于治疗抑郁症，并且较早被证明在人类中具有良好的耐受性。拉帕替尼是一种有效的表皮生长因子受体（EGFR、ErbB-1） 和 ErbB-2）的双酪氨酸激酶抑制剂。拉帕替尼抑制和过度表达 EGFR 的癌细胞增殖 最近的一项研究表明，西拉美辛和拉帕替尼的组合通过降低 MDA MB 231 中铁转运蛋白和铁蛋白的表达以及增加转铁蛋白的表达来增加游离铁含量，并在 MDA MB 231 中诱导铁死亡细胞。

09

( ) 在美国被 FDA 批准用于临床治疗与缺铁相关的贫血。铁芯包含 5,874 个铁原子，是亚铁和三价铁的混合物。在反应中，在过氧化物存在下，两种形式的铁都会过量产生有害的 ROS，导致细胞死亡（图 4））。破坏癌细胞的作用机制可能与铁死亡有关。

10 盐霉素（铁霉素）

是一种单羧酸聚醚抗生素，从细菌菌株 ( ) 中分离出来。及其同事开发了盐霉素的合成衍生物铁霉素，在体外和体内对癌症干细胞的作用至少是盐霉素的 10 倍。盐霉素和铁霉素增加铁反应元件结合蛋白2（/IRP2）和转铁蛋白受体（TFRC /CD71））的水平，并且铁储存蛋白铁蛋白被迅速降解（图4） . 铁霉素在溶酶体中蓄积，通过反应诱导溶酶体中的铁负载和ROS产生。铁霉素的这些作用——诱导过量铁和ROS——提示铁死亡激活。