雷珠单抗价格对于一个普通家庭是绝望吗？单抗医保报销

本报记者高玉静北京报道

“雷珠单抗的价格真的让普通家庭绝望了吗？”

今年年初，张健在社交平台发帖询问。从去年开始，张健奶奶的视力就每况愈下。后来，黑影总是出现在她的眼前，视线被扭曲了。她在医院检查时被诊断出右眼患有年龄相关性黄斑变性 (AMD)。医生说可以注射雷珠单抗治疗。

网友纷纷响应张健的帮助。有的报道了雷珠单抗的医保报销政策，有的列出了雷珠单抗的适应症，也有的介绍了雷珠单抗的国产同类药……网友们纷纷表达了自己的看法和诉求。给这个背负高价毒品的家庭带来希望。

法国医疗保险基金也承受着雷珠单抗的负担。

统计显示，在法国社会保障体系中，雷珠单抗是门诊医疗报销中最贵的药物。仅雷珠单抗，2012年法国患者的医保报销总额就达到5亿美元，而且报销额也在以高达30%的同比增速逐年增加。

一方面，雷珠单抗报销额逐年增加；另一方面，全球医学界声称抗癌药物贝伐珠单抗在治疗AMD方面具有与雷珠单抗相似的疗效，但前者的价格仅低于雷珠单抗。人的 1/30。

当功效接近时，为什么不使用更便宜的？

为此，法国竞争管理局展开了调查。近日公布的一项处罚结果显示，有证据表明，诺华（）、罗氏（）和基因泰克（）三家药企为了维持雷珠单抗的销量，故意诽谤贝伐单抗。三家制药公司因滥用其市场支配地位而被罚款4.44 亿欧元（约合5.2 亿美元）。

法国竞争管理局的调查逐渐揭示了雷珠单抗高价促销背后的驱动力。

最初来自同一个根

在实验室开发之初，雷珠单抗和贝伐单抗原本是“兄弟姐妹”。

美国基因泰克制药公司开发了两种生物制剂，它们都是血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，一种是雷珠单抗（，商品名），另一种是贝伐单抗（，商品名）。

在实验室的研究药物正式转为临床使用后，虽然雷珠单抗和贝伐珠单抗都是作为注射剂开发的，但这两个“兄弟姐妹”的治疗领域已经大不相同。

贝伐单抗于 2004 年首次获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于晚期结直肠癌患者。随后于2005年获准在欧盟国家上市，2010年获准在中国上市。获批用于晚期非鳞状非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、转移性肾癌、和宫颈癌。

雷珠单抗于2006年6月获得FDA批准，2007年获批在欧盟国家上市，2012年获批在中国上市。其获批适应症主要针对眼科疾病，包括：年龄相关性黄斑变性（又称“年龄-相关性黄斑变性”，或 AMD）、视网膜静脉阻塞和早产儿视网膜病变。

作为原研药公司，基因泰克仅保留雷珠单抗和贝伐单抗在美国的开发和销售权。这两种药物走出美国走向世界时，分属不同的药企，销售价格更是悬殊。

2003 年，当该药物仍在临床试验中时，基因泰克公司将雷珠单抗在美国境外的开发和销售权授予瑞士制药公司诺华。根据双方签署的许可协议，诺华每年将从雷珠单抗在美国境外的净销售额中抽取一定比例作为特许权使用费支付给基因泰克。诺华已向基因泰克公司提供了 4700 万美元用于雷珠单抗研发的第三阶段。直到2006年，雷珠单抗才被诺华正式销售。上市之初，雷珠单抗的零售价约为1600美元。

2005年，贝伐单抗在美国以外的开发和销售权被授予瑞士制药公司罗氏。上市之初，贝伐单抗的零售价约为460美元。

事实上，诺华和罗氏都是基因泰克的关联公司。自 2003 年以来，诺华拥有罗氏 33% 的无表决权股份。2009 年，罗氏收购了基因泰克 100% 的股份。自此，罗氏和基因泰克成为母公司。

雷珠单抗和贝伐单抗凭借广泛的适用人群和独家获批适应症，成为诺华和罗氏的“摇钱树”。

2007年，雷珠单抗获准在欧盟上市。雷珠单抗销售额的增长直接为诺华在欧洲的整体销售额增长做出了19%的贡献，仅雷珠单抗的销售额就高达93亿美元。. 此后，销售额逐年增加。2012年获准在中国上市后，雷珠单抗当年在美国境外的总销售额为23.98亿美元，同比增长22%。至2019年，雷珠单抗以20.86亿美元的销售额位列诺华创新药产品前三。

2009年，罗氏收购基因泰克后，贝伐单抗的全球开发和营销权归还给罗氏。2010 年，贝伐单抗在全球的销售额为 602. 1 亿美元。罗氏在其 2010 年年度报告中将贝伐单抗列为主要品种。此后，随着同类抗癌药物的出现和癌症疗法的更新迭代，贝伐珠单抗的销售额在波动中缓慢上升。2019年贝伐单抗销售额同比增长2.8亿美元。

本来，雷珠单抗和贝伐单抗应该在各自获批的适应症中大放异彩。但由于同源性，雷珠单抗和贝伐单抗在临床使用上有重叠。

不小心“炸”了

贝伐单抗上市后，最初主要用于治疗癌症患者。一些医生在临床应用中观察到，一些确诊患有AMD的癌症患者在接受贝伐珠单抗注射后，其AMD症状有所改善。

这一意外的临床应用发现在多项科学严谨的医学试验中逐渐得到验证。

2010年以来，医学期刊《新英格兰医学杂志》发表了3篇涉及“贝伐珠单抗治疗AMD”的研究论文，全球权威学术期刊《科学》发表了4篇相关研究。

其中，2011年5月发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇论文是关于多中心临床试验（CATT ）的。

本研究比较了雷珠单抗和贝伐单抗治疗 AMD 的安全性和有效性。试验前后历时4年，在多个实验中心同时进行，超过1200名AMD患者参加了试验。试验结果表明，两种药物在维持AMD患者视力方面同样有效，药物严重不良事件发生率的差异有待进一步研究。

事实上，由于各国药物管理规定不同，抗癌药物贝伐单抗治疗AMD的依从性也存在差异。

根据 FDA 规定，对于批准上市的药物，医疗保健专业人员在处方时有权在标签外（批准的适应症之外）使用该药物。但是，如果药品生产企业要将药品的新适应症扩大到市场，则必须申请新的注册批文。因此，贝伐单抗在美国上市后，眼科医生可以合法地将其用于AMD等眼病的超说明书治疗。

英国药品和保健品管理局 (MHRA) 在 2009 年和 2011 年发布的《贝伐单抗许可指南》中指出，将贝伐单抗用于眼内玻璃体注射是一种未经授权的使用。.

公开资料显示，法国国家药品和保健品安全局（ANSM）从2008年开始推动贝伐单抗用于眼病注射的安全性验证，但法国卫生总局（DGS）于2012年7月禁止关闭- 标签使用贝伐单抗。

贝伐单抗正式进入中国后，其临床使用范围也出现分化。

2010年2月，贝伐单抗获准在中国上市，获批用于转移性结直肠癌和非鳞状非小细胞肺癌的适应症。其合法使用范围是抗癌治疗。也就是说，如果超出批准的适应症范围使用，就是违反了《药品管理法》，非法使用的药品也构成法律意义上的“假药”。

然而，贝伐单抗治疗AMD的实际临床应用在许多医院中很普遍。

北京某三甲医院眼科主任向华商报（博客、微博）记者透露，“我们用贝伐单抗治疗AMD患者，已经用了几万次了，没有严重的不良影响。回复。从临床使用来看，贝伐单抗和雷珠单抗的疗效相似。”

多篇发表的医学研究论文也验证了中国医学界对贝伐珠单抗治疗眼病的探索。记者以“贝伐单抗”和“眼科”为关键词在知网搜索，检索到2010年以来相关论文30余篇。广州军区武汉总医院全军眼科中心于2010年开展的“中央渗出性脉络膜视网膜病变的治疗”，24日为1例患者注射贝伐珠单抗。

尽管医疗行业在贝伐单抗治疗眼科疾病方面开展了各种探索，但获得全球开发和销售权的原药公司基因泰克和罗氏公司从未启动贝伐单抗眼科适应症的临床试验。它从未提交过合法使用该适应症的注册申请。

与此同时，多个贝伐单抗生物仿制药已在全球注册和上市。除了抗癌领域，一些药企在临床试验阶段也将目光投向了眼科领域。

记者查询国家药监局药品审评中心的临床试验注册信息，发现2017年上海复宏恒流生物科技有限公司和上海复宏恒流生物制药有限公司已申请贝伐珠单抗治疗AMD . 2018年底，申请获批临床试验。但截至目前，在国家食品药品监督管理局药品临床试验注册和信息公开平台未发现相关试验。

上述眼科主任告诉记者，由于贝伐珠单抗在全球尚无注册眼科适应症，临床使用虽有效，但仍处于违法的尴尬境地，相应的临床试验研究也难以开展。

事实上，2010年上海市第一人民医院出现假药后，全国多家医院就禁止使用贝伐单抗治疗AMD等眼病。

然而，雷珠单抗与贝伐单抗的药价悬殊，让不少眼科医师和眼疾患者不敢尝试。

正如 CATT 研究人员在论文中指出的那样，“影响患者选择药物的众多因素之一是成本。贝伐单抗必须重新包装到注射器中以治疗 AMD。单剂雷珠单抗的成本是单剂贝伐单抗的40倍。据估计，美国每年有超过 250,000 名患者接受 AMD 治疗，这种成本差异具有重要的经济意义。”

“2011年我们停止使用（贝伐单抗）后，我们医院就停止使用了。据我所知，很多医院还在使用贝伐单抗治疗黄斑部病变。毕竟贝伐单抗更便宜，更符合患者的利益.” 眼科主任说。

不是他妈的在同一个房间

在患者眼中，贝伐珠单抗在治疗眼病方面的价格优势已经成为合法批准用于治疗眼病的雷珠单抗不可低估的竞争劣势。对于利益交织的诺华、罗氏和基因泰克三大药企而言，维持共同利益成为唯一选择。

以2011年为例。2011年，罗氏贝伐单抗的全球销售额约为50美元9.8亿美元，雷珠单抗在美国的销售额为1美元7.2亿美元。诺华的雷珠单抗销售额为 20. 5 亿美元。诺华就雷珠单抗和奥马珠单抗这两种药物向罗氏和基因泰克支付的特许权使用费总计3.96亿美元。同时，截至2011年底，诺华持有的罗氏上市股份市值为95亿美元。

对于医疗行业关于用贝伐单抗代替雷珠单抗治疗眼病的研究，三大药企的公众反应一致强调了这两种药物的差异。

例如，2011年5月，美国国立卫生研究院和国立眼科研究所的研究论文发表在《新英格兰医学杂志》之后。基因泰克就该论文发表了声明。值得注意的是，基因泰克的声明对论文的结论做了有条件的选择。例如，它强调“在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，严重不良反应的发生率高于接受雷珠单抗治疗的患者”，但并未提及研究团队对严重不良反应原因的讨论。提到“研究试验表明，贝伐珠单抗在提高患者视力方面并不逊色于雷珠单抗”，但补充说“在去除可能导致失明的眼睛液体时，

对于是否会提交贝伐单抗治疗 AMD 新适应症注册申请，罗氏媒体发言人在接受中国商报记者采访时表示，“与已经获批用于 wAMD（湿性 AMD）的产品相比，贝伐单抗在眼科的适应症不会提供更多的医疗益处。”

诺华公司媒体发言人对华商报记者表示，“贝伐单抗不是针对湿性AMD或其他眼科适应症开发的。它没有经过测试，也从未被卫生部门批准用于眼科适应症。”

法国竞争管理局的最新调查结果表明，诺华、罗氏和基因泰克正在寻求贝伐单抗在治疗眼病方面的应用和合法化。

法国竞争管理局声称，在 2008 年至 2013 年 11 月期间，在基因泰克的协助下，诺华和罗氏启动了一系列封锁策略，以防止法国卫生当局建立合法和安全地使用贝伐单抗治疗 AMD。程序。

具体来说，2011年，法国卫生当局宣布，他们将考虑批准开发贝伐珠单抗预充式注射剂（RTU：-to-use）。对此，罗氏和诺华主动联系了法国政府和卫生当局的代表，在贝伐单抗产品特性总结中说明了变化的过程，并反复强调了与贝伐单抗相关的健康丑闻风险。基因泰克也参与其中。几乎在同一时间，诺华有条件地选择了一些医学研究结论传播给卫生当局，也传播给卫生部门的所有利益相关者，引起了许多反响。

此外，法国竞争管理局提到，自2008年4月以来，罗氏几个月来一直拒绝提供一定数量的贝伐单抗样品及相关信息，从而延误了法国官方评估小组对贝伐单抗的审查。单克隆抗体和雷珠单抗的研究（研究）。最初，应法国国家药品和保健品安全局的要求，该研究需要评估贝伐单抗眼科注射剂的安全性。研究的延迟也导致了允许贝伐单抗在眼科标签外使用的相关政策规定的实施延迟。

法国竞争管理局认为，诺华、罗氏和基因泰克通过上述操作，确保了法国卫生当局不会将贝伐珠单抗视为雷珠单抗的竞争对手，这使得法国价格管理机构没有重新谈判价格，从而保持了雷珠单抗价格高。

“惩罚”

雷珠单抗的高价给各国医疗保障体系带来了成本负担，引发了药企业绩与患者利益的博弈。

2014 年 3 月，意大利竞争管理局 (AGCM) 以违反反垄断法为由对罗氏和诺华处以总计 2. 39 亿美元的罚款。意大利竞争管理局称，自2011年以来，罗氏和诺华通过其意大利子公司人为区分贝伐单抗和雷珠单抗在治疗眼病方面的差异，声称贝伐单抗优于雷珠单抗。单克隆抗体更危险，干扰医疗机构和医生的选择。为此，意大利卫生系统在2012年额外支出了5980万美元，预计未来每年的额外支出将高达97亿美元。

对此，诺华支付了罚款，并向意大利最高行政法院起诉意大利竞争管理局要求赔偿。与此同时，包括意大利卫生部在内的多家公共机构已发函要求诺华和罗氏进行赔偿。2019年，意大利最高行政法院裁定竞争管理局的决定及相应罚款合法。诺华拒绝接受，继续对意大利最高行政法院的决定提出上诉。罗氏也支付了罚款，并向意大利拉齐奥地区行政法院（TAR）提出上诉。2014 年 12 月，TAR 支持意大利竞争管理局的决定。罗氏拒绝接受，继续起诉TAR。

2015年，来自英国120家临床试验委托机构的医生联合向英国国民健康服务体系（NHS）申请禁止贝伐单抗的处方限制，并允许该药物用于AMD等眼部疾病。医生们表示，在他们的临床工作中，他们发现贝伐珠单抗对AMD的治疗效果显着，而且该药性价比高。如果申请获得批准，每年将为国家卫生部1.节省58亿美元，节省的资金可用于改善其他医疗设施。

记者查询NHS官网，未发现NHS对上述事件作出回应。不过，值得注意的是，英国2016年的《医疗创新途径法案》对获批药品的“标签外”使用做出了定义。直到 2019 年 9 月，英国药物管理局 (MHRA) 在一份公告中表示，“拥有处方权的医生可以在他们的处方中使用贝伐单抗‘标签外’进行眼部玻璃体注射，但他们也必须承担随之而来的额外责任。使用‘标签外’。”

2019年，法国竞争管理局发布了对诺华公司的异议声明，称诺华公司在2008年至2013年间在法国市场治疗AMD方面存在反竞争行为。调查直至调查结果于2019年12月1日公布。 2020年9月，诺华、罗氏、基因泰克三大药企为了维持雷珠单抗的销量，故意诽谤贝伐单抗。三家制药公司因滥用其市场支配地位而被罚款5. 2 亿美元。

对此，罗氏媒体发言人在接受华商报记者采访时表示，“罗氏尊重法国竞争管理局的决定，但对这一决定感到失望。公司坚持一贯立场，将评估后续措施。”

诺华公司媒体发言人告诉《第一财经日报》记者，“公司对法国和意大利的决定感到非常失望，强烈反驳所谓的反竞争行为指控。诺华打算在法国对该决定提出上诉，并反对意大利的决定。仍在上诉中。”

公开资料显示，诺华目前允许在意大利、英国、土耳其和巴西等国家和地区合法“超说明书”使用和报销雷珠单抗。

2017年以来，诺华公司生产的雷珠单抗和罗氏公司生产的贝伐单抗通过药价谈判进入中国国家医保目录B类范围，药价累计跌幅超过50%。雷珠单抗在中国获批的4个眼科适应症相继进入医保目录，成为中国医保目录中适应症最多的抗VEGF药物。贝伐单抗仅有两个抗癌适应症（晚期转移性结直肠癌和晚期非鳞状非小细胞肺癌）获批进入医保目录。

根据部分地方医保局发布的公开文件，2020年雷珠单抗的医保支付标准为每管3950元，贝伐单抗的医保支付标准为1500元/瓶。根据医保报销政策，乙类药物一般报销比例可达80%。

雷珠单抗的医保支付仅限于50岁以上湿性老年性黄斑变性患者，且符合“有三级综合医院眼科或二级眼科专科医院开具处方的条件”或以上”。

根据国家食品药品监督管理局药品审评中心今年9月发布的《治疗年龄相关性黄斑变性药物临床研究技术指南》，“50岁以上人群早期AMD的患病率我国年龄1.7%~9.5%，晚期AMD患病率在0.2%~1%之间。AMD患病率随着年龄的增长而增加。人口老龄化将导致AMD患病率显着增加。晚期AMD是一种严重的疾病，临床迫切需要药物来改善晚期AMD相关的视功能损害，延缓AMD的进展。”

今年7月，张健的祖母接受了第一次雷珠单抗注射。住院总费用约6000元，但最终报销后，自费仅2000元左右，医保报销近4000元。（文中张健为化名，文中外汇兑换采用当年平均汇率）。