肿瘤瞭望：剂量限制性毒性（DLT）的I期临床研究

肿瘤学观察：肿瘤学年度盛会于 6 月 1 日在芝加哥风城拉开帷幕。本次年会汇聚了来自世界各地肿瘤学及相关领域的30,000多名医生和研究人员，并精选了各种报告，展示了5,800多篇研究论文摘要。

中国肿瘤科的同仁也在本次大会上做了各种精彩的报告，包括很多中国原研药和本土临床研究，比如复旦大学附属肿瘤医院曹俊宁教授团队的本土原药治疗实体瘤的临床研究. 精彩的中国数据正在走向世界学术舞台。

季冬梅教授代表团队交换海报

它是一种新型抗VEGF单克隆抗体。它识别与贝伐单抗 () 不同的 VEGF 表位。临床前研究表明其生物活性比贝伐单抗强 6-8 倍。获国家“十二五”新药创制重大专项立项资助。本研究为剂量递增Ⅰ期临床研究，主要探讨晚期实体瘤患者的剂量限制毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）、安全性和药代动力学（PK）。

本研究采用开放标签的 3+3 I 期加速设计，主要纳入标准治疗失败的实体瘤患者。符合条件的受试者在研究的第一天接受给药，然后进入 21 天的 DLT 观察期。随后的剂量每 14 天给药一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。DLT 被定义为发生 3 级或更高级别的非血液学毒性或 4 级的血液学毒性。根据标准每8周进行一次疗效评价。计划在 2.5 mg/kg 和 6 mg/kg 剂量组（每组增加 5 名患者）中进行剂量扩展。

2016年8月23日至2018年3月1日，本研究共纳入6个剂量组的26名患者（20名可评价疗效的患者）。0.3mg/kg组3例，1mg/kg组3例，2.5mg/kg组8例，4mg/kg组3例，6mg/kg组6例， 10mg/kg组 组3例。患者中位年龄为 46.5 岁（年龄范围：29-70 岁）。入组患者的肿瘤类型包括乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肾癌、非小细胞肺癌和原发灶不明的转移癌。

在研究期间没有观察到 DLT，也没有达到 MTD。常见的3级不良反应包括蛋白尿、高血压和肝功能异常。常见的1-2级不良反应包括蛋白尿、高血压、鼻衄、声音嘶哑、肝功能异常、发热、食欲下降、乏力、头晕、中性粒细胞减少和血小板减少（具体数据见下表）。

PK研究显示药物曲线下面积与剂量呈线性关系，平均血清消除半衰期为2.78-6.50天，首剂0. 3-6mg/kg剂量组最高血药浓度为4.06-132.23μg/ml。共有3例患者检测出抗抗体（ADA），ADA滴度低，不影响PK。各剂量组肿瘤体积缩小（0.3-6mg/kg，10mg剂量组未评价疗效），1例乳腺癌患者达到PR，7例其他肿瘤患者病情稳定（结肠癌2例，肾癌2例，乳腺癌3例），中位疾病控制时间6.75个月。

表 1 患者人口统计数据

图 1 治疗时间

表 2 疗效总结

表 3 药物相关不良反应

图2 药代动力学结果

它具有良好的安全性和耐受性，在复发性实体瘤中显示出令人鼓舞的单药抗肿瘤活性，值得进一步研究。本研究未观察到MTD，Ib/II期可选择4mg/kg两周或6mg/kg三周进行进一步探索。

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专家简介

曹俊宁

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师、教授

上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会执行委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

CSCO抗淋巴瘤联盟成员

中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员

国家食品药品监督管理总局仿制药质量与疗效一致性评价专家委员会委员

主要从事恶性肿瘤的内科治疗，尤其是恶性淋巴瘤和头颈部肿瘤的综合治疗。恶性淋巴瘤多学科综合治疗组主要成员之一。2011年至2017年负责复旦大学附属肿瘤医院I期临床试验中心，承担多项国内外抗肿瘤新药早期临床试验和淋巴瘤新药临床研究。

季冬梅

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师、副教授

主要从事恶性肿瘤的内科治疗，尤其是恶性淋巴瘤和头颈部肿瘤的综合治疗。恶性淋巴瘤多学科综合治疗组成员。2013年赴美学习I期临床研究运营管理。目前就职于复旦大学附属肿瘤医院I期临床试验中心，参与多项国内外抗肿瘤新药的早期临床试验和淋巴瘤新药的临床研究。