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-AMD治疗领域抑制剂上市时间一览(2016年10月21日)

发布日期:2022-05-16 浏览次数:176

前言

年龄相关性黄斑变性 (AMD) 是中老年人严重视力丧失的主要原因。根据有无异常新生血管,临床上分为湿式( )和干式( )两种。对于干性AMD,目前除了补充维生素没有好的治疗方法。 VEGF抑制剂问世后,湿性或新生血管性AMD的治疗取得了很大进展。

概览

湿性AMD主要是由于黄斑内视网膜下生长的异常新生血管,称为脉络膜新生血管(CNV),导致黄斑局部水肿或出血。隆起和局部色素上皮脱离。这最终会导致疤痕形成,从而损害视网膜感光细胞并导致视力丧失。因此,通过抑制血管内皮生长因子(VEGF),阻断病灶内新生血管的生长,可以有效治疗眼底疾病。 VEGF有六种亚型,A-F,其中最重要的是α-α和α-β等多种剪接异构体。目前市场上有多种VEGF抑制剂用于治疗湿性AMD。

昨天

在VEGF抑制剂出现之前,湿性AMD的主要临床治疗是通过激光治疗破坏形成的CNV。当 2004 年 FDA 批准第一个 VEGF 抑制剂用于湿性 AMD 时,眼科医生开始有了更好的选择。它是一种具有特异性靶向的合成 28 核苷酸抗 VEGF RNA 适体。它在临床试验中显示出良好的疗效,并且耐受性良好。但在实际应用中发现,它并不能稳定患者的视力,只能延缓进展。许多患者在使用该药后仍会失明。

2006年( )出现后迅速下降,至今已很少见。

▲结构,图片来源

随着今天的出现,湿性AMD治疗领域进入了一个新时代。

▲湿性AMD治疗区抑制剂上市时间一览

目前治疗新生血管性 AMD 的标准疗法是玻璃体内注射蛋白质 VEGF 抑制剂。主要产品有罗氏的贝伐单抗()、罗氏/诺华的Fab抗体片段、再生元的-Fc融合蛋白和四川康宏药业的-Fc融合蛋白。

其中占据绝大部分市场份额,2015年销售额分别达到40.39亿美元和40.5亿美元。

(贝伐单抗)是一种针对 VEGF-A 的单克隆抗体,于 2005 年获得 FDA 批准用于治疗转移性结直肠癌。由于成本低,它不适合湿式 AMD 治疗。治疗费用(每次约50美元)和良好的效果(类似)被许多国家和地区广泛使用。

(雷珠单抗)是湿性 AMD 领域的第一个里程碑药物。它是VEGF-A特异性的Fab抗体片段,于2006年获批。它与贝伐单抗与罗氏属于同一家族,贝伐单抗和贝伐单抗的作用机制相同。之所以专门研发用于湿式 AMD 治疗,主要是出于两方面的考虑:

然而,贝伐单抗广泛的非适应症应用的安全性和有效性使得最初的担忧显而易见。似乎是多余的。

()是再生元的-Fc融合蛋白,与拜耳共同开发,2011年获批上市。-1的D2区和-2的D3区与Fc融合。对VEGF-A、VEGF-B和PlGF具有诱捕作用,具有较好的亲和力。

(康柏西普)是四川康宏药业研发上市的全新-Fc融合蛋白,2013年在我国获批,作用机制类似。在受体部分的D4区,有较多的-2,对VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和PlGF的靶点覆盖更全面。

上市前,它在这个领域一枝独秀,随着市场份额的上升,市场份额不断下降。相比之下,它具有更广泛的靶点、更高的亲和力和更长的玻璃体内半衰期。另外,从图谱中可以看出,VEGF的陷阱结构和机制可以通过包裹VEGF更好地阻断其与受体的结合。

▲ VEGF 抑制剂与 VEGF 结合: , , , (从左到右)

临床上,给药期间视力恢复的频率和表现较好。以其独特的结构设计和卓越的治疗效果,完成了一次美丽的中风后遗症。在国内市场,自上市以来,大踏步前进,被迫采取降价措施,从9800元降到7200元,降幅达26%。给药频率和治疗成本要高得多。此外,相似的结构和机制在治疗效果上更胜一筹是合理的。近日,获FDA批准在美国直接开展III期临床试验。这无疑是一个振奋人心的消息,祝海外之行顺利。

尽管面临国际和国内市场的双向打压,但已呈现下降趋势。它还具有独特的优势,其分子量仅为其的一半,并且具有更好的组织穿透性,在有限的玻璃体空间中剂量更高。

另外,对于生产和研发企业,尤其是从事产品开发的企业,只需要大肠杆菌表达,翻译后修饰简单,需要CHO表达,糖基化位点多。点,成本要高得多。

总而言之,这些VEGF抑制剂药物已经在临床实践中证明了它们的安全性和有效性,它们的发布带来了该领域的突破性进展,给患者带来了光明、希望和希望。更高的生活质量。

明天

尽管 VEGF 抑制剂的出现彻底改变了湿性 AMD 领域,但问题仍然存在。首先,频繁的玻璃体内注射VEGF抑制剂是医生和患者的巨大负担;此外,临床研究发现,抗VEGF药物4年以上的远期预后较差,VEGF抑制剂耐药也是一个问题。大问题。如何降低给药频率,开发新的给药途径,减少耐药性的发生,是药企积极投身这一领域的最大动力。目前,多种单药、复方、口服制剂方案正处于临床试验阶段。

单一管理:

它是唯一一种靶向VEGF-A的scFv大小,在对比度等方面具有巨大优势。这意味着更好的穿透性,并允许更高的单位体积剂量,这对于空间所在的玻璃腔尤为重要小的。一项名为 的随机、双盲、2 期试验显示出良好的安全性和非劣效性。目前正在进行 3 期临床试验。

靶向 VEGF,大小为 34 kDa。 ,全称是“”,即设计的锚蛋白重复蛋白,属于抗体类似物。与现有的VEGF抑制剂相比,在大小和半衰期方面具有明显优势。 II期临床数据显示其疗效不劣。

联合治疗:

目前,联合方案主要集中在VEGF+PDGF抑制剂和VEGF+ANG2抑制剂。血小板衍生生长因子PDGF在包括病理性血管生成在内的多种疾病的发生中起重要作用。在小鼠模型中,单独抑制 PDGF 不会阻碍视网膜新生血管的形成。然而,当与抗 VEGF 药物联合使用时,新血管形成的抑制作用比单独给药时更强。临床实验也表明,(PDGF-B适体)联合治疗比单独使用更有效,在统计数据和临床结果方面能更好地改善患者的视力。

-2(Ang2)通路在血管重塑过程中发挥作用,特别是在血管生成的生理和病理过程中发挥作用。罗氏和都在积极开展Ang2抗体联合他们的临床试验)各VEGF抑制剂。

口服小分子化合物:

虽然目前湿性 AMD 领域的 VEGF 抑制剂以大分子为主。小分子化合物因其在生产、储存、运输和给药途径等方面的独特优势,一直吸引着制药企业的持续投资。与专门用于开发产品的大分子相比,小分子在该领域需要证明其有效性。效力。两者都是口服多激酶抑制剂,同时靶向。它已被批准用于治疗各种肿瘤。然而,湿性 AMD 的临床试验都以缺乏有效性而告终。还有其他一些公司正在试验小型口服化合物。

社论摘要

“Good, , best—let it rest—your good and your is best”这句谚语或许是对湿性 AMD 疾病治疗领域的最佳描述,进步的步伐永不止步。

参考文献