EGFRTKI已改变了晚期非小细胞肺癌患者的治疗格局

EGFR TKI 改变了具有敏感 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌 () 患者的治疗格局。与一线化疗相比，EGFR TKIs 可以提高患者的生存率和耐受性。第三代EGFR TKI奥希替尼反应良好，反应率接近80%，但缓解持续时间有限，治疗后疾病进展仍不可避免。为了改善生存结果，有必要在疾病进展后评估一线联合治疗和治疗策略。

早期研究

在了解EGFR敏感突变可以预测EGFR TKIs疗效之前，早期的研究主要是探索EGFR TKIs+细胞毒化疗对晚期的疗效，受到未筛选人群的限制。在选定的人群中没有生存获益，包括厄洛替尼或吉非替尼 + 卡铂 + 紫杉醇（和）或联合铂 + 吉西他滨（和 -2）。通过招募限制吸烟 用历史患者的 TKI 丰富更敏感的人群也有即使在 EGFR 突变患者的亚组中也不能改善结果（这种组合已经减弱，

最近在 JCO 上发表的两项研究

最近发表的两项研究 [1,2] 重新发现化疗加 EGFR TKI 可能发挥作用。等人报道了吉非替尼 + 卡铂 + 培美曲塞对比吉非替尼一线治疗新诊断的 EGFR 突变晚期患者的 III 期研究结果。结果显示，联合组显着提高了无进展生存期（PFS）。，两组的中位 PFS 分别为 16 个月和 8 个月（HR=0.51），中位 OS 分别为未达到和 17 个月（HR=0.@ > 45）。

同样，该研究旨在评估吉非替尼+卡铂+培美曲塞与吉非替尼一线治疗EGFR突变患者的疗效和安全性。日本的这项多中心研究显示，与单独使用吉非替尼相比，联合治疗组的中位 PFS 和 OS 显着增加，分别为 20.9 个月和 11.@，>9 个月（HR=0. 49）, 50.9 个月 vs 30.1@>8 个月（HR=0.72）。以上两项研究中，化疗+EGFR TKI 显着改善了患者的 OS，重新激发了研究人员对 EGFR TKI 联合化疗的兴趣。

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其他研究

先前研究的结果出乎意料，但已经有迹象表明联合化疗是有希望的。在一项纳入较高比例从不吸烟的东亚患者的 II 期研究中，与单独化疗或厄洛替尼相比，二线厄洛替尼加化疗确实在 PFS 方面有小幅改善，且 EGFR 突变人群的获益趋势是一致的。

在一项涉及 EGFR 突变患者的亚洲 II 期研究中，与单独使用吉非替尼相比，一线吉非替尼加培美曲塞可改善 PFS 10.5@ >8 个月 vs 10.9 个月，改善 PFS（HR= 0.60.8@>，OS也呈现出获益趋势，分别为43个月和37个月（HR=0.60.8@>）=0.7< @7）。

此外，在 III-2 期研究的亚组分析中，铂 + 吉西他滨 + 厄洛替尼与单独化疗相比也改善了 PFS，分别为 16.8 个月和 6.9 个月，中位值OS 分别为 31.@>4 个月和 20.6 个月。在这些早期研究中，EGFR TKI 治疗的优势、致敏 EGFR 突变的鉴定以及培美曲塞更好的耐受性可能促成了阳性结果。

有什么优势？

化疗联合靶向化疗与靶向序贯化疗相比，OS 更长的原因是什么？可能的原因是肿瘤亚克隆细胞的异质性。细胞毒性化学疗法的非特异性活性在处理肿瘤异质性方面可能更有利，从而可以更有效地靶向残留肿瘤细胞群。化疗的加入是否从根本上改变了吉非替尼的获得性耐药机制（EGFR），还是仅仅延迟了耐药突变的出现，值得探讨。研究表明，在吉非替尼治疗中加入以铂类为基础的化疗和培美曲塞也可以通过增加吉非替尼对 CNS 的控制率来改善预后。

生存获益也可能部分反映了患者在一线治疗中接受细胞毒性化疗的可能性更大。在等人发表的这项研究中，44% 接受预治疗吉非替尼单药治疗的患者在疾病进展后接受了化疗，这也可能部分反映了现实世界的困难，例如检测耐药机制、后续治疗方案。，患者评分状态下降和药物可用性。患者疾病进展后二线治疗的 44% 发生率为 38% 至 62%。在临床实践中，在该人群中再次将化疗转为一线治疗可能会增加接受化疗的患者比例。尽管如此，该研究显示了持久的 OS 益处，

研究结果不一

与第一代/第二代EGFR TKI相比，第三代EGFR TKI奥希替尼具有很大优势，目前是包括美国在内的多个国家EGFR敏感突变患者的一线标准治疗方案。问题出现了：如何将这些发现转化为临床实践。在这里讨论的两项研究中，使用奥希替尼作为二线治疗的机会有限。尽管 EGFR 阳性率预计约为 50%，但研究中只有 15% 和 22% 的患者接受了奥希替尼。相比之下，研究对照组中接受第一代/第二代 EGFR TKI 的患者中有 43% 在疾病进展时接受了奥希替尼。

未来的研究

目前有几项研究正在评估一线奥希替尼+铂+培美曲塞的疗效和安全性（/和）。更好的耐受性、反应持续时间和中枢神经系统活性可能会限制在奥希替尼中加入化疗的潜在益处，但如果发现与第一代/第二代 EGFR TKI 相似，它将改变临床实践，对 EGFR 突变产生重大意义。在这种情况下，益处和毒性差距很重要，将有助于评估如何最好地利用联合治疗。奥希替尼单药的反应持续时间更长。基于奥希替尼单药的耐受性和转移性治疗特点，医生需要仔细考虑如何将研究成果应用于临床实践。

对于目前无法获得一线奥希替尼的患者，上述两项研究的数据为EGFR敏感突变带来的OS获益确立了一线治疗的新标准——卡铂+培美曲塞+吉非替尼。对于奥希替尼可获得的患者，尽管存在争议，但目前没有其他数据优于一线奥希替尼单药治疗。

参考：

[1] V、VM、A 等人。Plus 和 EGFR-Lung [2019 年 8 月 14 日]。临床杂志。2019;. doi:10.1200/JCO.19.

[2] Y、S、S 等人。Plus for Non-Cell Lung With : [of, 2019 Nov 4]。临床杂志。2019;. doi:10.1200/JCO.19.

[3] JK，珍妮 PA。旧的就是新的：在 EGFR-非细胞肺中 [2019 年 11 月 27 日]。临床杂志。2019;. doi:10.1200/JCO.1 9.