好大夫工作室普外科王建国:结直肠癌治疗的基础

总结

大肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,在我国其发病率和死亡率逐年上升。 2018年,结直肠癌研究领域在肿瘤筛查和治疗方面取得了进展,主要体现在:

(1)筛查:我国首次将粪便多靶点基因检测作为推荐筛查技术写入专家共识;结肠镜作为肠癌筛查的核心技术,对右侧肠癌的显着影响 筛查的意义也得到了进一步支持,随着人工智能技术在结肠镜检查中的应用,筛查的效率和准确性将大大提高;以循环肿瘤细胞和分子筛为代表的新型筛查技术基于遗传学的个体化筛查方案是未来的发展方向。王建国,好医生工作室普外科

(2)治疗:手术作为结直肠癌治疗的核心,从技术上来说已经相当成熟。传统的腹腔镜手术已经成为结直肠癌手术的首选,无论是开放手术、机器人手术, 尚未发现单孔腹腔镜手术优于多孔腹腔镜手术。外科医生的研究重点是手术方法的精确选择和功能的保存和改善,例如减少直肠癌患者的并发症和改善生活新辅助放疗质量后手术,作者团队提出的“天河手术”等。减容手术,全身化疗更为重要;在此基础上,腹腔热灌注化疗并没有带来明显的生存率好处,但增加了术后并发症的风险。化疗方案(奥沙利铂、氟尿嘧啶)达到与新辅助放化疗相似的3年无病生存率(DFS),对放疗的临床价值提出了挑战。尽管多项研究证实,全程新辅助化疗(TNT)可以提高结直肠癌患者的病理完全缓解,但不能盲目扩大化疗。如何结合患者的临床特征和分子生物标志物,筛选出需要化疗的高危人群,并根据患者的遗传特征进行个体化用药,也是当前的研究热点。

免疫疗法作为肿瘤学的颠覆者,正在改变大肠癌诊疗的方方面面:为适应免疫疗法,实体瘤疗效评价标准进行了修订——免疫评分也有望重新定义肿瘤的临床分期系统,无论是晚期肿瘤的-142研究,还是早期肿瘤的新辅助治疗研究,都取得了可喜的成果。虽然在表皮生长因子受体和血管内皮生长因子的治疗方面没有看到明显的新进展,但新的靶向药物如(ETLA、KPT-8602)和(MEK抑制剂)已经在临床试验中具有良好的疗效研究中观察到效果,根据患者肿瘤相关信号通路的检测结果,跨指南选择靶向药物治疗也是研究方向。

虽然IWWD研究结果对“观望”策略打击很大,但随着TNT方案的探索、更准确的影像疗效评估以及免疫疗法的应用,“观望”策略-see”策略也将被重新引入。受到关注。近年来,我们看到了人工智能技术的蓬勃发展。虽然在医学领域仍处于探索阶段,但未来必将重塑大肠癌诊疗的方方面面,引领研究方向。

大肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,在我国其发病率和死亡率逐年上升。几十年来,人类一次次挑战大肠癌,并建立了包括手术、放疗、化疗、靶向药物、免疫治疗在内的整体治疗方案。在外科领域,我们已经从传统的开放式手术发展到包括内窥镜手术、腹腔镜手术、经肛门全直肠系膜切除术、机器人手术在内的多种可选手术方式。多年来一直没有大肠癌化疗的新药。近年来,靶向治疗和免疫治疗在大肠癌中的应用如火如荼,也有指南和规范。回首2018年,虽然结直肠癌研究领域还没有出现重大颠覆性突破和进展,但我们仍然看到人们在为更精准、更深入的结直肠癌研究和探索而努力。积淀千里,今天的每一点进步,都将成为未来精准个体化治疗时代的基石。本文为读者回顾2018年大肠癌临床相关领域的一些研究进展。

一、筛选区域:令人印象深刻的结果

《中华胃肠外科杂志》2018年第10期发表了《中国结直肠肿瘤早期诊断和筛查策略专家共识》,郑澍教授牵头,《中国早期诊断筛查策略》制定对于“结直肠肿瘤”,该共识是首次将多靶点粪便基因检测作为推荐筛查技术写入共识。然而,我们目前的筛查策略距离大肠癌和癌前病变的早期准确筛查还有很长的路要走。我们还需要更便捷高效的检测方法和更个性化的筛查方案。

1。结肠镜检查在右结肠癌诊断中的意义得到进一步证实:

根据以往的研究,结肠镜筛查能否降低右侧结肠癌患者的死亡率仍存在争议。等人分析了 1 747 名死于结直肠癌的患者和 3 460 名没有结直肠癌的患者。与不进行内镜检查相比,结肠镜检查使结直肠癌死亡的风险降低了67%,其中右65%的死于结肠癌的风险降低了。本研究进一步确立了结肠镜筛查的中心地位。

2。人工智能辅助结肠镜检查:

结肠镜检查是结直肠癌筛查的核心方法,提高结肠镜筛查的准确性尤为重要。陈等人。将计算机辅助深度神经网络诊断系统(DNN-CAD)应用于结肠镜检查,其识别肿瘤和增生性息肉的敏感性为96.3%,特异性为78.1%,阳性预测值 89.6%,阴性预测值 91.5%。等人报道,他们开发了一种计算机辅助结直肠息肉检测系统(CADe),该系统可以根据常见的结肠镜视频进行学习和检测,帮助内镜医师实时检测息肉,避免漏检。

3。循环肿瘤细胞(cell,CTC)检测的曙光:

2018年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤学研讨会(of-, ASCO-GI)报道了CTC用于早期结直肠癌筛查的前瞻性研究,筛查结直肠癌和癌前病变准确率为87.9%,健康组假阳性率3.3%,疾病组假阴性率15.8%;特别是对癌前病变的敏感性达到77%,远高于目前42%的粪便DNA检测和24%的粪便潜血检测,达到结肠镜检查的76%~94%的水平。 CTC 和循环肿瘤 DNA(DNA)检测有望改写结直肠癌筛查指南,并有望通过血液样本进行全肿瘤筛查。

4。个性化筛查前景广阔:

等于年轻(

但是,我们目前的筛查起始年龄主要基于人口统计和健康经济学,不适合精准医疗需求。根据家族史调整的筛查标准也未能涵盖这一人群。全等人。基于来自两个国际结直肠癌联盟的 9 748 例结直肠癌病例和 10 590 例对照病例的数据,基于家族病史、19 种生活方式和环境因素 (E-) 以及全基因组关联研究 (G-) 63 结直肠癌在CRC中发现了相关的单核苷酸多态性,建立了结直肠癌风险模型。基于该模型确定结直肠癌筛查的起始年龄比当前基于家族史的筛查模型更准确。该评分系统可以作为制定个性化结直肠癌预防策略的第一步。

穆勒等人。随访3 119例患者,发现携带者和携带者结直肠癌75年累计发病率分别为46%、43%和15%;携带者患癌症的风险较低。不同变异的携带者随着年龄的增长表现出不同的癌症风险和生存模式。 综合征患者的肿瘤筛查也需要根据不同的变异个体进行设计。

二、手术:无法区分

虽然我们在 2018 年没有看到手术方面的突破,但外科医生在比较现有手术方式方面做了很多扎实的工作。经过大量具有相似肿瘤学和生存结果的临床研究,外科医生将重点放在控制手术并发症和提高术后生活质量上。

1。传统腹腔镜手术的核心地位得到进一步证实:

Hida 等对​​来自 69 家研究机构的 1 608 例低位直肠癌患者进行了研究,发现腹腔镜手术后的并发症发生率低于开腹手术(30.3% vs. 39.2%,P=0.005),两组3年总生存率(OS)和无复发生存率(free rate,RFS)差异无统计学意义. 腹腔镜手术可能是低位直肠癌的首选选择。等人报道了一项研究结果,发现与传统的多孔腹腔镜相比,单孔腹腔镜结肠切除术除了美容效果外没有其他好处。

2。机器人手术并不优于腹腔镜手术:

Kim 等人报告了一项关于机器人辅助与腹腔镜手术治疗直肠癌的 II 期开放标签前瞻性随机对照试验研究,发现两组的手术质量、术后并发症和生活质量相当。等人发表了研究结果。与传统腹腔镜手术相比,机器人辅助腹腔镜手术在中转率、环切缘阳性、并发症发生率、手术平面、术后30天死亡率、膀胱功能障碍等方面均有显着的表现。性功能障碍方面差异无统计学意义。

等人在他们的荟萃分析中也得出了类似的结论。机器人手术和经肛门全直肠系膜切除术( , )都是近年来结直肠手术的热点。 Lee 等人与机器人全直肠系膜切除术(R-TME)进行了比较,发现两组的手术质量相当。机器人手术在结直肠癌治疗中的意义和价值仍有待探索。

3。以生活质量和功能保护为核心的精准外科逐步发展:

对于新辅助放化疗后的直肠癌患者,作者团队发现术前放疗显着增加了吻合口漏和吻合口狭窄的发生率。术前长期放疗是严重前切除综合征的独立危险因素,放疗后直肠壁增厚是肠功能障碍的强预测因子。基于以上研究,作者团队提出“天河手术(注册商标号:)”,可降低相关并发症的发生率,降低前切除综合征的发生率,以及手术入路的严重程度;相关临床研究的初步结果表明,与传统手术相比,它可以潜在地降低术后吻合口并发症的风险(3.4% vs. 17.2%)。笔者团队还提出了放射性肠损伤的准确影像学评价方法,并提出术前磁共振成像(根据肠壁厚度和水肿程度)可用于准确评价肠放射性损伤,从而制定准确的“天河手术”评价。去除范围。

对于T1期肿瘤,如何准确选择低危患者进行内镜切除术和高危患者进行肠段切除术,也是精准医疗需要解决的问题。等人在队列嵌套匹配病例对照研究中对 708 名有蒂 T1 直肠癌患者进行了病例对照研究。建立了基于5个病理特征的模型来预测有蒂T1结直肠癌的转移风险,其预测准确度高于以往模型。使用该模型,我们可以精确地选择患者的手术方法。

三、化疗:精益求精

发表在《新英格兰医学杂志》上的 IDEA 研究结果开创了 III 期结肠癌辅助化疗的新时代,并影响了临床指南和专家共识。 IDEA 研究表明,在接受辅助治疗的 III 期结肠癌患者中,3 个月时的治疗效果与 6 个月时的效果相当,尤其是在低风险亚组中。由于IDEA研究的主要受益人群为低风险亚组,准确评估患者复发转移风险,制定个体化化疗方案将是未来研究的方向。传统的治疗理念也在发生变化。今年,我们看到了化疗对腹腔热疗( , )和放疗的挑战,颠覆性的变化正在慢慢发生。

1。全身化疗与腹腔热疗:

-7研究是今年ASCO大会上结直肠领域最重要的研究。首个评价肿瘤减瘤手术(CRS)效果的III期研究:结直肠癌患者单纯腹膜转移,CRS手术然后进行随机化:一组接受腹膜内热灌注化疗,另一组接受全身化疗只要;该研究纳入 265 名患者,两组的 OS 相似(41.7 个月 vs. 41.@) >2 个月),RFS 无差异(13. 1 个月 vs 11.1 个月);而该组的 3-5 级并发症发生率较高(24.@ >1% vs 13.6%);在亚组分析中,只有腹膜癌指数(PCI)评分为 11-15 的患者才能从奥沙利铂治疗中获益。 -7 研究表明,对于局限于腹膜的结直肠癌,在高质量的 CRS 手术后,全身化疗更为重要。在此基础上,并没有带来明显的生存获益,反而增加了术后并发症的风险。

2。放疗可以替代吗:

该研究是中山大学附属第六医院王建平教授领衔的直肠癌新辅助治疗研究,旨在探讨[奥沙利铂+氟尿嘧啶(5-FU)]联合放疗是否能进一步改善直肠癌患者的生存预后;同时探讨单纯新辅助化疗能否替代放化疗。在今年的 ASCO 会议上,报告了该研究的主要终点,即 3 年无病生存率(-free rate,DFS)。结果显示,3组患者的3年DFS相似,分别为75.7%、77.1%和74.@>9%,与-6 研究。

病理完全缓解率 (pCR) 与放疗相结合的改善并未转化为生存获益。在单独化疗组中,3年DFS也与其他两组相似,虽然没有非劣效性设计,或许统计功效以上不足以证明两者完全相等,但它给了我们一个启示是,在TME时代,对于大多数直肠癌患者来说,放疗可能不是必需的,单用化疗也有可能替代放疗和化疗。预计正在进行的研究结果将更好地补充这个问题。同时,我们还需要等待更多研究的长期结果。

3。奥沙利铂是否对直肠癌患者有益:

2018 年,ASCO 报告了 -6 项研究、研究和研究的长期结果。 -6 项研究和研究已将奥沙利铂引入新辅助放化疗和辅助化疗,但未观察到患者的生存获益。但研究发现,直肠癌术后辅助治疗较 5-FU 单药显着改善了 III 期患者的 6 年 DFS(63.2% vs. 48.3%, P=0.01); 其他临床病理因素分析发现,肿瘤分化差或黏液腺癌患者,新辅助治疗后肿瘤消退分级差(,TRG),消退不明显患者,不存在血管瘤栓和神经束侵犯的患者可以从辅助治疗中获益更多,但对于I期和II期新辅助治疗后的pCR患者,如何选择治疗方案仍有待进一步探索。

4。化疗高危患者的筛查:

对于II期患者,研究重点更多是准确筛选出需要化疗的高危患者。等在回顾性分析中发现,对于IIA期结直肠癌,肿瘤直径

5。个体化剂量选择距离指南还有多远:

等人在今年的欧洲医学肿瘤学会 (ESMO) 大会上报告了这一发现。以DPYD基因型为指导的5-FU个体化用药剂量选择可降低药物毒性,降低医疗费用。近年来,大量基础研究致力于与化疗药物疗效相关的基因研究,但遗憾的是我们还没有看到明确的临床研究证据,药物毒性似乎对临床没有明显影响。指导和患者预后。 个性化化疗还有很长的路要走。

6。新辅助治疗(TNT)全过程是否值得期待:

虽然 TNT 的概念在 2018 年没有被提出,但作为一种新的治疗选择,近年来有几项研究对其进行了探索。在今年的 ASCO-GI 上,科罗拉多大学癌症中心的 TNT 研究结果被报道,发现在标准放化疗前用卡培他滨化疗可以达到更高的 pCR。术前全身化疗耐受性良好,不会导致手术切除明显延迟。等报道新辅助放化疗后联合全直肠系膜切除术联合方案巩固化疗可提高局部晚期直肠癌患者的全身化疗依从性和无病生存率。

对于 TNT,外科医生主要担心晚期手术可能导致操作困难和并发症增加。今年 ASCO-GI 等人报告了其研究结果、总体并发症发生率(44% vs. 37%)、3-5 次并发症发生率(10% vs. 12%)以及早期和晚期手术患者的手术部位感染发生率(部位,SSI)(16% vs 17%)和住院时间(中位数 6 天 vs 6 天)没有显着差异。遗憾的是,该研究并未发现与早期手术相比,晚期手术可以提高患者的客观缓解率。

四、免疫疗法:颠覆诊疗策略

针对免疫检查点的治疗策略,例如 PD-1/PDL-1,正在彻底改变肿瘤学;免疫疗法也在改写结直肠癌分期、治疗和疗效评估的方方面面。

1。晚期肿瘤的治疗:

-142研究是目前针对结直肠癌进行的免疫检查点疗法最重要的临床研究。对于既往接受过化疗的微卫星高不稳定性/错配修复基因突变(MSI-H/dMMR)转移性结直肠癌患者,小剂量单抗联合应用取得了持久的临床疗效。效率为 55%。 Lenz 等人在今年的 ESMO 大会上报告了 -142 研究的有效性和安全性。 45例患者中位随访时间13.8个月,缓解率和疾病控制率分别为60%和84%,7%的患者达到完全缓解。

12 个月无进展生存期(无进展率,PFS)和 OS 分别为 77% 和 83%。 3-4 级治疗相关不良事件的发生率为 16%。 Nivo单克隆抗体(Q2W)联合小剂量IPI(Q6W)具有显着且持久的临床获益,可作为MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的一线治疗,具有良好的耐受性。

2。新辅助治疗:

等人在今年的 ESMO 大会上报告了一项早期结肠癌联合新辅助治疗研究的初步结果。 7例dMMR早期结肠癌患者均有明显的病理反应(

3。功效评价:

与化疗药物相比,肿瘤对免疫治疗的反应不同,这对肿瘤疗效评价提出了新的要求。工作组制定了评估实体瘤免疫治疗疗效的指南——用于评估癌症免疫治疗试验的疗效。

4。肿瘤阶段:

今年《柳叶刀》杂志发表了Pagès等人关于免疫评分的重要文章。 ~ III 期结肠癌患者免疫评分与预后相关性研究。通过分析肿瘤组织中CD3+和CD8+ T细胞的密度并给出评分,发现免疫评分高的患者5年复发风险最低,免疫评分可预测患者5年复发率甚至比 TNM 分期还要好。

5。将强调非特异性免疫:

吉等人。收集了 2005 年 7 月至 2012 年 12 月期间在瑞典癌症登记处诊断出的结直肠癌患者的数据,包括在瑞典处方药登记处同时搜索霍乱疫苗的使用情况,发现 175 4 名患者在诊断出结直肠癌后接种了霍乱疫苗;接种霍乱疫苗的结直肠癌患者死于结直肠癌的风险降低。本研究反映了非特异性免疫对结直肠癌患者预后的影响。

五、靶向治疗:枯树遇春

ASCO 报告的研究和发现并非开创性的。对于针对表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子(VEGR)的治疗,更多的是细节的细化。 -Puig 等人。报道了FIRE-3研究的结果,对于RAS野生型转移性结直肠癌患者,miR-31-3p低表达可能受益于西妥昔单抗治疗。范戴克等人。发现 .2-q12.1 染色体缺失的患者使用贝伐单抗可以获得更长的 PFS 和 OS。但是,仍然有新的靶向药物给我们带来了希望。

1。新的靶向药物不断涌现:

(ETLA,KPT-8602)是第二代核输出蛋白(SINE)复合物选择性抑制剂。Hays等人在今年的ESMO大会上报告了研究结果,探讨ETLA的安全性及ELTA的初步疗效,并为ELTA在晚期患者的II期研究提供推荐剂量。截至2018年7月15日,23例患者已评估疗效:30%(7/23)患者 4 个月时疾病稳定 ( , SD),13% (3/23) ≥ 6 个月的 SD 患者;所有患者的初步中位 PFS 为 3.5 个月,并且没有KRAS野生型和突变型KRAS患者的敏感性差异。ELTA在转移性结直肠癌患者中耐受性良好,不良反应可控。与目前可用的三线治疗相比,ELTA的中位PFS更长。

今年的ASCO-GI报告了研究:(PD-L1抗体)联合(MEK抑制剂)在转移性结直肠癌(Ib期)患者中的安全性和临床活性,对于既往接受过多线治疗的患者对于转移性结直肠癌,Atez+Cobi 的组合耐受性良好;中位随访时间为 17 个月,中位 OS 为 9.8 个月,12 个月总生存率为 43%,与瑞士相当。 的 24% 的 12 个月生存率更高;在 MSS/MSI 低的转移性结直肠癌患者中观察到持久的客观反应,表明联合治疗可能对免疫治疗产生耐药性。受益。

2。基于分子机制的跨肿瘤靶向药物治疗探索:

( ) 研究是检测晚期难治性实体瘤患者的 HER2、EGFR、BRAF 和通路,并分别使用 +、 、 或靶向治疗,而不是拘泥于目前的肿瘤诊断和治疗指导方针。等人报道了一项研究的结果,其中 38% 的 HER2 过表达结直肠癌患者观察到了显着的客观缓解率。

反复比较多种针对EGFR和VEGF的药物,我们更期待新途径的靶向药物的产生,形成针对不同靶点的一揽子候选药物,让我们在全面了解的基础上患者的肿瘤相关通路,有更多的治疗方法可以实现个体化和精准治疗。

六、等待(等待,W-W)程序重新思考:不再有风景或凤凰涅槃

IWWD 研究是目前 W-W 计划中最重要的研究。其长期结果发表在今年的《柳叶刀》杂志上。研究共纳入接受新辅助治疗并按W-W方案管理的患者1 009例,纳入临床完全缓解(cCR)患者880例(87%),中位随访时间< @3.3 年; 2年局部复发率为25.2%,远处转移率为8%,5年OS为85%,5年DFS为94%。尽管我们观察到高复发率和远处转移率,但大多数患者经历了避免手术的持续完全缓解。如何筛选出有复发风险的患者将是未来研究的重点。

因为目前对cCR的判断主要是根据影像学变化和少量组织活检结果,所以肯定有别于pCR。同时,目前治疗方法的pCR率仍有待提高,制约了W-W策略的实施。近年来,随着TNT方案的探索、影像学疗效评估的更加准确以及免疫疗法的应用,W-W策略有望在不久的将来得到更广泛的应用。

除了医学和分子生物学的进步,人工智能、虚拟现实、新材料等技术的进步正在逐步重塑大肠癌诊疗领域。展示了一种通过深度学习将数字病理图像与来自基因组生物标志物的信息相结合来预测患者预后的方法,其预测胶质瘤患者总体生存率的准确性已经超过了临床分期。以卷积神经网络(CNN)和迁移学习为代表的人工智能深度学习方法在医学影像中的应用更为广泛。相信在不久的将来,人工智能与影像学的结合有望提高目前结直肠癌影像诊断的准确性,使我们能够克服目前临床分期和疗效评价的瓶颈,从而进一步指导精准治疗。治疗大肠癌。可以预见,人工智能将彻底改写大肠诊疗的流程和规范。

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